La terapia génica mata a las células madre de cáncer de mama, aumenta la quimioterapia

Marcha 18, 2016 Admin Salud 0 2
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La terapia génica entregado directamente a un tipo particularmente obstinada de las células de cáncer de mama hace que las células se autodestruyen, reduce el riesgo de recurrencia y ayuda a aumentar la eficacia de algunos tipos de quimioterapia, investigadores de la Universidad de Texas MD Anderson Centro del Cáncer informó en septiembre. 13 edición de Cancer Cell.

En estudios celulares y ratones, los científicos encontraron la mutación del gen BikDD reduce significativamente las células del cáncer de mama resistentes al tratamiento comienzan (BCICS), también conocidas como células madre en cáncer de mama mediante el bloqueo de la actividad de las tres proteínas de la familia Bcl-2. Este enfoque genético ha aumentado los beneficios de lapatinib, uno de los medicamentos de quimioterapia más comunes para el cáncer de mama.

"No existen métodos eficaces para abordar BCICS, y se necesitan con urgencia, especialmente para los pacientes con recurrencia de cáncer de mama", dijo el autor principal Mien-Chie Hung, Ph.D., vicepresidente de investigación básica, profesor y presidente del Departamento de Oncología Molecular y Celular del MD Anderson. "Esta investigación sugiere un enfoque terapéutico potencial de las células madre del cáncer de mama que se reduzcan al mínimo la recurrencia y la resistencia a los medicamentos".




Sistema de entrega especial dirigida a las células

La terapia génica se deposita directamente en las células del cáncer de mama, con un sistema de administración innovadora llamada VISA, abreviatura de vector de expresión versátil, que fue desarrollado en el MD Anderson. Se incluye un agente de direccionamiento, también llamado un promotor, dos componentes que estimulan la expresión del gen en el tejido diana y una carga útil - un gen mutante Bik llamada BikDD conocido para matar las células cancerosas. Es s todo empaquetado en una bola de grasa llamadas liposomas y entregado por vía intravenosa.

Este sistema ha sido aplicado con éxito en páncreas, pulmón, hígado y modelos preclínicos de cáncer de ovario. MD Anderson investigadores clínicos están preparando una Fase I de ensayos clínicos para el cáncer de páncreas.

Las células madre a menudo obstaculizan el tratamiento

Las células madre del cáncer de mama, a menudo resistentes a la quimioterapia y la radioterapia, son un obstáculo importante para el tratamiento de cáncer de mama, dijo Hung. Si una de estas células permanecen después del tratamiento, a menudo formar un nuevo tumor. Aunque lapatinib, conocidos comercialmente como Tykerb®, capaz de estabilizar el nivel de estas células, no hay medicamentos disponibles para reducirlos.

La familia Bcl-2 de proteínas - especialmente los subtipos de Bcl-2, Bcl-XL y Mcl-1 - es esencial para el crecimiento tumoral en el cáncer de mama y de resistencia al tratamiento. Si demasiadas de estas tres proteínas están presentes, pueden causar el pronóstico y la resistencia a los fármacos de quimioterapia incluyendo lapatinib, tales como paclitaxel, doxorrubicina y cisplatino.

Este estudio muestra que Bcl-2 proteínas ayudan a las células madre de cáncer de mama sobreviven, causando resistencia al tratamiento y el riesgo de recurrencia. Sin embargo, utilizando VISA para entregar BikDD puede bloquear los tres principales Bcl-2 de proteínas, la eliminación de las células madre.

VISA-claudin4 carga tumoral BikDD-size

Los investigadores diseñaron un VISA que contenía claudin4, una proteína sobre-expresa en cáncer de mama, como un agente de direccionamiento para expresar preferentemente las células BikDD en cáncer de mama. Este proceso silenció las tres proteínas Bcl-2 y hacía que las células cancerosas a autodestruirse. Puesto que el visado se centró BikDD las células cancerosas y las células normales no se vieron afectados.

Los ratones tratados con la terapia-VISA-claudin4 reducción BikDD en el volumen del tumor en un 75 por ciento en comparación con los ratones control.

También compararon la terapia VISA-claudin4-BikDD a BikDD empaquetado con un fuerte promotor no específica de citomegalovirus. Ambas versiones reducen la carga tumoral y la supervivencia prolongada de los ratones, pero el volumen del tumor en ratones tratados con VISA-claudin4-BikDD era la mitad del de los ratones tratados CMV-BikDD. En un estudio de seguridad con una dosis inusualmente alta, 60 por ciento de los ratones tratados con CMV-BikDD sobrevivió después de tres días; todos los ratones tratados con VISA-claudin4-BikDD sobrevivieron durante la duración del perfil de seguridad estudio de 14 días.

En experimentos de líneas celulares, el CMV-BikDD también invadió y destruyó las células normales, mientras que la VISA-claudin4-BikDD no.

Agente excita lapatinib, otras drogas

BikDD células cancerosas hecho a mama HER2-positivo más sensibles a lapatinib cuando se inhibieron las tres proteínas Bcl-2, pero no cuando se inhibieron por separado. Cáncer de mama HER2-positivo es un tipo especialmente agresivo que hace demasiado del factor de crecimiento epidérmico humano 2; representa aproximadamente el 20 por ciento de los cánceres de mama. BikDD también sensibilizado (positiva para el factor de crecimiento epidérmico), las células de la mama cáncer de EGFR + a lapatinib y varias otras líneas celulares de cáncer de mama a paclitaxel.

Avanzando descubrimiento

Hung dijo que este enfoque es prometedor para el tratamiento de cáncer de mama, especialmente la enfermedad recurrente.

"La terapia génica VISA-claudin4-BikDD puede proporcionar una estrategia eficaz para inhibir el crecimiento del cáncer de mama", dijo. "Esto demuestra prácticamente ninguna toxicidad en las células normales y produce un efecto letal profunda en la mayoría de líneas celulares de cáncer de mama y la sinergia con otros agentes."

Hung dijo que el siguiente paso es mover VISA-claudin4-BikDD en una fase I de ensayos clínicos para probar su efecto en pacientes con cáncer de mama.

Este trabajo fue apoyado por becas del Instituto Nacional del Cáncer, incluido el programa de MD Anderson se especializa en la investigación de beca para la excelencia, la Fundación del Cáncer de Mama Breast Cancer Research Foundation MD Anderson/China Hospital Universitario Fondo Institución hermana Médico,,, Inc., Patel Memorial Breast Cancer Fund Research, el Centro para el MD Anderson para vías biológicas y NCI Cáncer Centro de Soporte de Grant, y el Departamento de Salud del Centro de Investigación del Cáncer de Taiwán beca de excelencia.

Además Hung, investigadores del MD Anderson incluyen primer autor Jing Yu-Lang, Ph.D., autor principal, Jennifer Hsu, Ph.D., Chun-Ju Chang, Ph.D., Qingfei Wang, Ph.D., Xiaoming Xie, Ph.D., Yi Bao, Ph.D., Hirohito Yamaguchi, Ph.D. y Dihua Yu, MD, Ph.D., Departamento de Oncología Molecular y Celular; Funda Meric-Bernstam, Departamento de Oncología Quirúrgica; Wendy Woodward, MD, Ph.D., Departamento de Oncología Radioterápica; y Gabriel Hortobagyi, MD, del Departamento de Oncología Médica de Mama.

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