La terapia puede frenar el deterioro de los pacientes renales con enfermedad rara

Abril 13, 2016 Admin Salud 0 1
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Los investigadores del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), parte del NIH, validan los mismos biomarcadores en 46 pacientes con MMA visto en el Centro Clínico de los NIH. Biomarcadores ofrecen nuevas herramientas para controlar la progresión de la enfermedad y los efectos de los tratamientos, tanto será útil para el diseño de ensayos investigadores clínicos para esta enfermedad.

El hallazgo, publicado en el 29 de julio 2013, avanzar edición en línea de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, se abre el camino para el uso de la terapia antioxidante en un ensayo clínico para pacientes con MMA. También ilustra los mecanismos por los que la disfunción de las mitocondrias - las plantas de energía de la célula - afecta la enfermedad renal. La disfunción mitocondrial es un factor no sólo en enfermedades raras, tales como MMA, sino también en una amplia variedad de condiciones comunes, tales como la obesidad, la diabetes y el cáncer.




MMA afecta a casi uno de cada 67.000 niños nacidos en los Estados Unidos. Puede tener varias causas diferentes, todas las pérdidas que implican la función de una vía metabólica que moderar los niveles de un compuesto orgánico llamado ácido metilmalónico. Los niños afectados son capaces de metabolizar adecuadamente ciertos aminoácidos que se consumen en su dieta, que dan una serie de órganos, especialmente los riñones.

"Los trastornos metabólicos como la MMA son extremadamente difíciles de manejar porque perturban el delicado equilibrio de los productos químicos que nuestro cuerpo necesita para apoyar la salud", dijo Daniel Kastner, MD, Ph.D., Director NHGRI Científico. "Teniendo en cuenta que cada recién nacido en los EE.UU. se proyectó para un número de enfermedades metabólicas hereditarias, incluyendo MMA, hay una necesidad crítica de una mejor comprensión de los mecanismos de la enfermedad y las terapias para el tratamiento de ellos."

MMA es el ácido más frecuente queja orgánica y de la función renal, inevitablemente, de compromiso, lo que puede conducir a insuficiencia renal. El tratamiento más común es una dieta restrictiva, pero los médicos necesitan diálisis o trasplante renal cuando la enfermedad progresa. MMA pacientes también sufren de inestabilidad metabólica grave, retraso del crecimiento, retraso mental y física, la pancreatitis, anemia, convulsiones, pérdida de la visión y los accidentes cerebrovasculares.

"No existe un tratamiento definitivo para el manejo de pacientes con MMA," dijo Charles Venditti, MD, Ph.D., autor principal e investigador en Organic Acid Research Sección de Genética y Molecular Poder Biología del NHGRI. "Este estudio es el resultado de la colaboración con la comunidad de pacientes. Se utiliza el modelado del ratón, junto con innovaciones en el campo de la genómica y análisis bioquímicos para derivar nuevos conocimientos sobre las causas de la lesión renal en MMA. Nuestros estudios han mejorado nuestra comprensión de la biología básica que subyace en MMA, ha creado un nuevo modelo animal para probar intervenciones y, ahora, nos ha traído a la promesa de una nueva terapia ".

Los investigadores llevaron a cabo estudios con ratones criados para llevar a alteraciones genéticas que alteran la producción de la misma enzima mitocondrial que es defectuoso en pacientes con MMA. Estos son los llamados ratones transgénicos. La enzima, llamada metilmalonil-CoA mutasa (MUT), es un componente importante del proceso químico que metaboliza los ácidos orgánicos, particularmente el ácido metilmalónico.

Mediante la medición de la expresión génica en ratones transgénicos con microarrays de ADN, los investigadores encontraron biomarcadores de expresión 50 genes que cada indicados disminución de la función renal. Microarrays de ADN son chips de silicio con muchos puntos en los que una molécula determinada puede unirse. En este caso, los microarrays de ADN se han utilizado para generar precisamente, con la ayuda de un programa de ordenador, un perfil de expresión génica en una célula de riñón.

Los investigadores eligieron uno de los biomarcadores, llamados lipocalina-2, para comprobar cómo se correlaciona con la función renal en 46 pacientes de MMA. Los niveles plasmáticos de este biomarcador se incrementa en pacientes con insuficiencia renal con MMA, y pueden servir como un valioso indicador de MMA progresión de la enfermedad renal en la clínica.

"El descubrimiento de biomarcadores a través de la tecnología de microarrays es inmensamente útil para indicar las vías afectadas aguas abajo del MUT actividad defectuosa", dijo Irini Manoli, MD, Ph.D., autor principal y científico, médico y personal médico en Genética y Subdivisión de Biología Molecular del NHGRI. "Biomarcadores ofrecen nuevas pruebas de plasma o suero para seguir la progresión de la enfermedad en nuestros pacientes."

Después de descubrir estos biomarcadores importantes de la función renal, los autores recurrieron a la fisiología renal a su equipo de expertos para explorar los cambios estructurales que se producen en la enfermedad de MMA. Se analizaron la velocidad a la que los riñones filtran los residuos de la sangre. Co-autor y experto en fisiología renal Jurgen Schnermann, MD, y miembros de su laboratorio en el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK), también forma parte de los NIH, demostrado temprana y disminución significativa de este tipo de MMA en ratones.

Con más estudio, los investigadores identificaron un aumento de la producción de radicales libres en los tejidos de ratones, así como en pacientes MMA. La detección de los radicales libres que indican inestabilidad química en las células, los investigadores trataron de remediar con la terapia antioxidante. Después de tratar a los ratones con dos formas de antioxidantes en la dieta, los investigadores observaron que los biomarcadores de daño renal y la disminución de la tasa de filtración glomerular vacilante decayó. Los resultados han demostrado que los antioxidantes fácilmente disponibles pueden influir significativamente en la tasa de disminución de la función renal en ratones transgénicos que reproducen la enfermedad renal MMA.

"El próximo paso será traducir estos resultados a la clínica", dijo el doctor Venditti. "Con una enfermedad progresiva, como MMA, estamos seguros de que hemos logrado un laboratorio exitoso que nuestros pacientes se beneficiarán en el futuro cercano."

Para obtener información sobre los ensayos clínicos MMA, vaya a ClinicalTrials.gov NCT00078078 y la investigación.

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