Las células predecir la aparición de injerto contra huésped en los hombres que reciben trasplantes de médula ósea de donantes femeninos

Mayo 18, 2016 Admin Salud 0 17
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Escuela de Medicina de los investigadores de la Universidad de Stanford han identificado un puñado de células - cuando se ve en la sangre de un paciente de sexo masculino, después de recibir un nuevo sistema inmunológico, en la forma de un trasplante de médula ósea de un donante femenino - anunciar l ' aparición de la enfermedad crónica del injerto contra el huésped, o cGVHD. En este síndrome devastador, los tejidos del paciente están bajo ataque feroz y sostenidos por las células trasplantadas.

"La gran mayoría de los pacientes que tienen estas células en la sangre o tienen o desarrollarán cGVHD uno a tres meses", dijo David Miklos, MD, PhD, profesor asistente de medicina y autor principal del nuevo estudio, que será publicado en línea el 04 de febrero en Actas de la Academia Nacional de Ciencias. Hasta ahora no ha habido buenos predictores de la aparición de cGVHD dijeron.

El descubrimiento de este marcador fácil de medir en la sangre podría ayudar a guiar a las nuevas terapias dirigidas a reducir o prevenir cGVHD, el resultado negativo de trasplante de médula ósea primaria de persona a persona.




Los trasplantes de médula ósea son los más utilizados para el tratamiento de leucemias y linfomas, condiciones incurridos cuando un sanguíneos o células inmunes, respectivamente, se vuelven cancerosas y prolifera. En conjunto, estas enfermedades representan aproximadamente 50.000 a 75.000 nuevos casos cada año en los Estados Unidos.

El trasplante de médula ósea consiste en eliminar primero el cuerpo de un paciente de sus propias células inmunes y luego el transplante de médula ósea, la fuente de todas las células de la sangre y del sistema inmune, que forma, de un donante emparejados por el tejido. Las nuevas células, que están libres de cáncer, repoblar la médula ósea del paciente y, posiblemente, dan lugar a una serie de funcionamiento sangre y células inmunes, proporcionando una cura permanente.

Sin embargo, en aproximadamente la mitad de estos procedimientos de trasplante, los pacientes desarrollan última cGVHD, dijo Miklos. En una cuarta parte de todos estos trasplantes de receptores hombres y donantes, el riesgo es aún mayor.

Este es un compromiso deliberado: Aunque los trasplantes de médula ósea de mujer a varón poner el receptor en el 40 por ciento más riesgo de EICH aguda o crónica del trasplante sexo emparejados, también reducen el riesgo de destinatario masculino de una recaída de cáncer en un 35 por ciento.

Las células cancerosas son, en el fondo, inestable y hacen todo tipo de proteínas extrañas, fragmentos de los que tienden a mostrar en su superficie - una señal de alerta para el sistema inmunológico. Por tanto, el nuevo sistema inmune es particularmente vigilante a las células cancerosas que de alguna manera sobrevivieron al intento de destruirlos, poniendo al paciente en riesgo de una recaída.

Pero el sistema inmunitario ataca no sólo insectos células infecciosas o cancerosas, pero todas las células que se perciben como "extranjeros", incluyendo las células sanas que llevan la superficie proporciona el sistema inmunológico no está acostumbrado a durante su larga exposición plazo para el cuerpo de diversos tejidos. Por lo tanto, el ejército de ocupación de las células inmunitarias del donante con demasiada frecuencia montar una viciosos, en todos los frentes de larga duración atacan los tejidos sanos del destinatario.

El tratamiento estándar para cGVHD es administrar esteroides, que puede suprimir el sistema inmune entero a nivel mundial. Esta terapia tiene sus inconvenientes: en particular, un fuerte aumento de la vulnerabilidad a las enfermedades infecciosas, el aumento de peso, osteoporosis, debilidad muscular y cambios de humor severos. Además, no siempre funcionan o, a menudo, se convierten en una exigencia permanente.

El indicador de equipo de alerta temprana Miklos 'ha encontrado una especie particularmente configurados para linfocitos B, uno de los muchos tipos de células que componen nuestro sistema inmunológico y por lo general se infunden en un trasplante de médula ósea.

Hasta hace poco, las células B no se sospecha comúnmente para inducir cGVHD, porque el trabajo que ellos son mejor conocidos por es la producción de anticuerpos, una serie de proteínas secretadas similares a las flechas con puntas de diseño. Significativamente diferentes formas Estas puntas de flecha "- según algunas estimaciones, hasta un cuatrillón (el número uno seguido de 15 ceros) en el sistema inmunológico de una persona - sólo dan una capacidad colectiva para unir anticuerpos a prácticamente cualquier otra proteína que puede dot una superficie de una célula extraña. Los anticuerpos pueden asumir un patógeno infeccioso, por ejemplo, inmovilización y alerta para un asalto total y, probablemente destruida por un equipo de células inmunes agresivos peso pesado exitosas.

Aun cuando no se dedica a la producción de anticuerpos, cada uno receptores de superficie de células B, que tiene formas muy similares a los "consejos de diseño" de los anticuerpos de la célula o su progenie en última instancia producen y secretan, deben activarse. E 'fue esta característica común que permitió la primera vez que la asociación de un conjunto de células B con la aparición de cGVHD, dijo Miklos.

Esencialmente todas las células humanas empaquetar sus materiales genéticos de 23 pares de cromosomas, cada una formada por una madre y un miembro de la de origen paterno. En 22 de estos pares, ambos miembros son muy similares. Una pareja, sin embargo - lo que determina nuestro sexo - que consta de dos cromosomas que, en una mujer, son muy similares (dos copias de la versión X), pero, en un hombre, son diferentes como un par de medias a juego (denotado X y Y).

Prácticamente todas las células en el cuerpo de un hombre contiene un cromosoma Y, y por lo que estas células presentan en su superficie, algunos fragmentos de las proteínas producidas de acuerdo con las instrucciones del análisis cromosoma Y de secuencias del genoma humano enteras han predicho que nueve de estas proteínas pueden ser diferentes de sus homólogos de cromosoma X producida por el 5 por ciento o más. Seis de ellas la llamada "proteína HY" se han encontrado para desencadenar respuestas inmunes fuertes por el sistema inmunológico de una mujer. Uno de ellos, conocido como DBY, y especialmente un pequeño fragmento de esta proteína llamada DBY-2, genera una respuesta especialmente robusta.

En estudios anteriores, Miklos y sus colegas observaron un signo revelador de la participación de las células B en cGVHD entre los hombres que recibieron las células de las hembras donantes: la presencia en la sangre de estos pacientes, los anticuerpos a las proteínas de las secciones HY, especialmente DBY- 2. Pero mientras que estos anticuerpos son altamente asociados con el desarrollo de cGVHD, no preceden al inicio - hizo evidente poco después de los primeros síntomas clínicos surgen - por lo que no podría ser la causa del síndrome.

Entonces tal vez las células B que producen y secretan estos anticuerpos eran, incluso antes de que comenzaran a hacer eso, que participan en alguna otra forma de inducir cGVHD.

En el nuevo estudio, los investigadores han encontrado una manera de combinar un tinte fluorescente para receptores DBY-2 de metas en la superficie de las células B, identificar a las células para que puedan ser detectados por una técnica llamada citometría de flujo o FACS. Leonard Herzenberg, PhD, profesor emérito de la genética en Stanford y coautor del nuevo estudio, FACS inventó en 1972 y jugó un papel decisivo en su desarrollo continuo desde entonces.

Miklos y sus colegas examinaron la sangre de 28 pacientes del sexo masculino en el Hospital de Stanford que, desde 2005, habían recibido trasplantes de médula ósea de donantes mujeres y habían acordado con antelación para permitir a los investigadores extraen periódicamente y almacenar su sangre muestras en un congelador a Stanford Trasplante de Médula Ósea Investigación repositorio.

Años más tarde, los investigadores examinaron muestras de sangre de forma retrospectiva. Cuando examinaron muestras tomadas cerca de seis meses después del trasplante, se observa que 16 de los 28 tenían niveles detectables de células B DBY-2-focalización, igual a 0,5 a 1,0 por ciento de todas las células B. Considerando los miles de miles de millones de diferentes variedades de receptores posibles que, en teoría, podrían estar presentes en todo, que es un porcentaje enorme.

Además, de estos 16 pacientes, registros médicos mostraron que 15 se desarrollaron en última instancia cGVHD. Seis de ellos ya habían dado su sangre se extrajo en primer lugar, por lo que es imposible saber si las células o enfermedad llegaron primero. Los otros nueve aún no tenían cGVHD, pero continuó a desarrollarse entre un mes y un año más tarde.

De los 12 cuya sangre no mostraron evidencia de la presencia de DBY-2-dirigidos células B, sólo cinco desarrollaron finalmente cGVHD.

Miklos dijo que cree que este tipo de prueba podría ser útil en pacientes con un seguimiento cuidadoso de alertas tempranas de la inminente cGVHD y, si las señales están ahí, iniciar el tratamiento preventivo agresivo. Miklos advirtió que se necesitan grandes estudios prospectivos para determinar la utilidad de DBY-2.

Miklos y sus colaboradores han demostrado en otros estudios que un fármaco inyectable llamado rituximab (en sí misma un anticuerpo) que ataca a las células B ahorradores de otros tipos de células inmunes, puede reducir la incidencia de cGVHD en los receptores de trasplante de mujer a hombre- . Miklos ha realizado cuatro ensayos clínicos diferentes (uno de los cuales en el curso de estudio de los pacientes financiados por el Instituto Nacional del Cáncer aún inscrito) con rituximab con esteroides para el tratamiento de cGVHD.

El estudio, cuyo primer autor es investigador Bita Sahaf, PhD, fue financiado por becas de los Institutos Nacionales de Salud (HL084318 y CA049605). Otros Stanford coautores fueron profesor de genética Leonore Herzenberg, DSC; profesor asistente de medicina de Sally Arai, MD; e investigador asociado Yang Yang, PhD. Más información en el Departamento de Medicina de la Programa de Trasplante de Médula Ósea de Stanford sangre y, que también ha apoyado este trabajo, está disponible en http://bmt.stanford.edu/.

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