Las estatinas suprimen los síntomas del síndrome de Rett en ratones

Marcha 14, 2016 Admin Salud 0 36
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Las estatinas, una clase de fármacos que reducen el colesterol presente en millones de botiquines, puede ayudar a tratar el síndrome de Rett, según un estudio publicado hoy en la revista Nature Genetics. El síndrome de Rett Research Trust (la RSRT) financió este trabajo con el generoso apoyo del Síndrome de Rett Research Trust del Reino Unido y la Fundación Síndrome de Rett Investigación y Tratamiento.

El síndrome de Rett es un trastorno neurológico que afecta a las niñas. Un niño comienza a perder hitos aparentemente desarrollo típico. Una regresión sigue cómo las niñas pierden su discurso, la movilidad y el uso de la mano. Muchas niñas tienen convulsiones, trastornos digestivos y ortopédicos severos, así como la respiración y otros impedimentos autonómicas. La mayoría vive en la edad adulta, y requieren, la atención total durante todo el día. El síndrome de Rett afecta a aproximadamente 1 de cada 10.000 niñas nacidas en los EE.UU. cada año.

El nuevo estudio pruebas de mutaciones en los genes inducidos por casualidad que modifican el efecto del gen de Rett, MECP2 (unión a metil-CpG-2 de proteínas), en un modelo de ratón. MECP2 resulta otros genes dentro o fuera mediante la interrupción de la cromatina, la mezcla de ADN-proteína que conforman los cromosomas.




El reto de tratar el síndrome de Rett es lo que impulsó el autor principal, Mónica Justicia, Ph.D., profesor en los departamentos de Genética Humana y Molecular y Fisiología Molecular y Biofísica en el Colegio Baylor de Medicina, a mirar más allá de la MECP2, con la esperanza de encontrar nuevas dianas terapéuticas que pueden mejorar los síntomas, o incluso revertir el curso de la enfermedad. En 2007, Adrian Bird, Ph.D., Buchanan profesor de genética en el Centro Wellcome Trust de Biología Celular de la Universidad de Edimburgo, ha demostrado que los síntomas son reversibles en ratones con independencia de la edad del animal.

Explora el metabolismo del colesterol en las enfermedades neurológicas es un campo emergente, con estatinas están probando en el síndrome de X frágil, la neurofibromatosis, la esclerosis lateral amiotrófica y otras condiciones. Pero no había estado en el radar para el síndrome de Rett. "Nuestra pantalla era ver si podíamos suprimir los síntomas de revelar rutas alternativas para el tratamiento. El golpe fue un colesterol muy bien", dijo el Dr. Justicia. La pantalla era justo - los investigadores estaban buscando cualquier gen que podría interactuar con MECP2 en una forma útil, en lugar de utilizar un enfoque de genes candidatos en base a suposiciones.

Dr. Justicia y su equipo inyectaron ratones macho saludable con una sustancia química llamada ENU (una forma de nitrosourea) que cambia las células madre de esperma al azar, entonces emparejado machos a hembras de Rett. Luego, los investigadores trataron de que deberían haber desarrollado el síndrome (en función de sus genes) descendencia, pero no eran (de acuerdo a su buen estado de salud).

Clave para la encuesta iba a ser capaz de decir los ratones enfermos de los sanos. Afortunadamente, esto resultó ser fácil. Ratones haberse guardado, desarrolló el temblor característico, dificultad para respirar, falta de extremidades temblando, y desaliño general de sus compañeros de jaula de afecto. Se movían alrededor de más mejores resultados, en las pruebas de movilidad y vivieron más tiempo.

Una vez que los ratones rescatados habían identificado las mutaciones genéticas aleatorias de los 24.000 genes que componen el genoma del ratón tenía que ser identificado. "Con la nueva generación de secuenciación de ADN, estamos encontrando mutaciones tan fácil y rápidamente. Es s increíble", dijo el Dr. Justicia, en comparación con los viejos tiempos de la creación de muchas otras generaciones de cruces para reducir parte del genoma del huésped un gen de interés.

"Nos only15% del camino a través de la pantalla, y hasta el momento se han identificado cinco modificadores. Cuanto más droga-focalización es un epoxidasa gen llamado escualeno (SQLE), que codifica para una enzima de limitación de paso en la biosíntesis del colesterol. Francamente, este descubrimiento fue un sorpresa ", dijo el Dr. Justicia. Es importante tener en cuenta que esta enzima es diferente de la enzima limitante (HMG CoA reductasa) influenciado por las estatinas.

El colesterol es, por supuesto, mejor conocido por sus efectos negativos sobre el sistema cardiovascular, pero el lípido tiene múltiples funciones en el cerebro: Ayuda a formar la mielina de las neuronas y participa en el tráfico de membrana, remodelación dendrítica, la formación de sinapsis, la transducción de señales, y síntesis de neuropéptidos.

El siguiente paso fue probar diferentes estatinas (fluvastatina y lovastatina) ratones Rett. Como el SQLE mutación, las drogas mejoraron los síntomas. Los ratones tratados trabajado bien en las pruebas de movilidad y de motor, tenía las mejores calificaciones de la salud general y vivido más tiempo. Los fármacos no han, sin embargo, mejorar la respiración.

"Cuando vimos la mutación en una enzima colesterol camino, pensamos inmediatamente que las estatinas. Ahora que nuestros ojos están abiertos a lo que está pasando, tenemos un gran número de fármacos que modulan el metabolismo lipídico que podemos probar, además de las estatinas ", dijo el primer autor Christie Buchovecky, estudiante graduado en el laboratorio de Justicia.

Con la RSRT financiación adicional, neurólogo pediatra y director del Tri-State Síndrome de Rett Center en el Bronx Dr. Sasha Djukic ha llevado a cabo una revisión detallada de los datos de los lípidos en las niñas con síndrome de Rett. Él encontró que un subconjunto tienen niveles altos de colesterol, que normalizan a medida que envejecen. Estos datos no se incluyen en la publicación Nature Genetics pero será parte de una hoja siguiente. Dr. Djukic está planeando un ensayo clínico.

DRS. Justicia y Djukic precaución que cuidadosamente diseñado y rigurosamente realizado ensayos clínicos son esenciales para determinar si lo que funciona en ratones también trabajará en las niñas con síndrome de Rett. Los estudios clínicos también deben determinar el plazo para el tratamiento más eficaz, cómo identificar que las niñas son más propensos a responder, (por ejemplo, las estatinas ayudan a las niñas con Rett que no tienen el colesterol alto?), Que la drogas en el proceso y lo dosificaciones son eficaces, pero no tóxico.

"Aunque las estatinas son medicamentos superventas tomadas por un gran porcentaje de la población no están exentos de riesgos y efectos secundarios, y los datos sobre las estatinas en la población pediátrica general son bastante limitadas. Uno de los principales objetivos del ensayo clínico será determinar las dosis correctas para los síntomas Rett. Es importante tener en cuenta que los ratones en el estudio del Dr. Justicia recibió dosis muy bajas de estatinas. Insto a los padres para resistir cualquier tentación de medicar a sus hijos con estatinas off-label ", dice el Dr. Djukic. "La única manera de saber si este tipo de medicamentos se hará efectiva en Rett es a través de estudios controlados. Trabajando con el Dr. Justicia y la RSRT unir a las familias más información tan pronto como sea posible."

"El mayor resultado es el descubrimiento de que este camino es tan importante para la patología de la enfermedad, sugiere nuevas direcciones para tratar de obtener más información sobre el síndrome de Rett," dice el Dr. Justicia. "Las pruebas obtenidas tanto en ratones como en humanos sugieren que el síndrome de Rett puede tener un componente de enfermedad metabólica que es. Por supuesto, este estudio aclarará aún más nuestros datos, y puede sugerir vías de tratamiento que estaban previamente inexplorada. " Monica Coenraads, director ejecutivo de la RSRT y madre de una hija adolescente con síndrome de Rett, dice: "Tengo una afinidad particular por este proyecto, porque eso es lo que he seguido de cerca desde el principio. El concepto de la pantalla de edición venía de una sesión de brainstorming mañana temprano en una reunión científica que organicé en 2006. Después de discutir la viabilidad del proyecto con diferentes investigadores, invité Dr. Justicia a presentar una propuesta. Es Ha sido una experiencia gratificante para seguir la ciencia del núcleo de una idea hasta el descubrimiento del primer puñado de modificadores, uno de los cuales, SQLE, está llevando a cabo un ensayo clínico. la RSRT está comprometido a ver la pantalla hasta que se complete. Tener una lista completa de los modificadores probablemente abrir más puertas a nuevos tratamientos. Felicito Dr. Justicia y sus colegas para su publicación y para agradecer a todos nuestros donantes que hacen posible este trabajo ".

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