Las proteínas clave en la replicación Madre Sanguíneas identificados

Junio 9, 2016 Admin Salud 0 2
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Una familia de moléculas que combaten el cáncer ayuda a las células madre de la sangre en ratones deciden cuándo y cómo dividir, dicen los investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford. El bloque de función de las moléculas espuelas células normalmente descansan para iniciar la proliferación extrañamente - hacer demasiado de un tipo de célula y no lo suficiente de otro. Muchos tipos de cánceres de la sangre humanos implican una alteración similar en la expresión de la misma familia de moléculas.

El entusiasmo engañosa Las células madre de la sangre 'también inhibe su capacidad de repoblar con éxito el sistema inmune de un animal receptor después de un trasplante de médula ósea - un tratamiento de la leucemia común.

El descubrimiento es la primera para conectarse directamente a los miembros conocidos de la familia de retinoblastoma proteínas responsables de la célula a las fábricas produciendo todas las células sanguíneas e inmunes en el cuerpo. "Este es un paso importante en la comprensión de la iniciación del cáncer humano a nivel celular", dijo Patrick Viatour, PhD, un erudito postdoctoral que realizó la investigación en el laboratorio de Julien Sage, PhD.




Sage, profesor asistente de pediatría y genética, recibió recientemente una subvención SEED en el Instituto de Medicina Regenerativa de California para investigar cómo el retinoblastoma, o Rb, proteínas de las células madre embrionarias humanas. Viatour es el primer autor de la investigación, que se publicará en la edición del 09 de octubre de Cell Stem Cell.

"Estos estudios, y otros experimentos en nuestro laboratorio en otros tejidos y órganos, indican que las proteínas Rb juegan un papel clave en la supresión de tumores originarios de poblaciones de células madre adultas", dijo Sage, quien también es miembro del Centro de Cáncer de Stanford .

La primera proteína retinoblastoma, PRB, se ha identificado a través de estudios de cáncer de la retina resultando en niños en los que la proteína no se encuentra o mutado. A partir de ese momento, se ha demostrado que las proteínas Rb estar involucrados en la prevención de muchos tipos diferentes de tumores humanos. Otros estudios han demostrado que el PRB se detiene una célula se divida antes de que se duplica correctamente y segregó su material genético - coordinar la compleja serie de eventos como un semáforo en un cruce muy concurrido.

La proteína no funciona solo, sin embargo. Otros dos miembros de la familia, P107 y P130, también ayudan a realizar funciones importantes. Su capacidad para rellenar uno por el otro hace que sea difícil analizar exactamente qué proteínas están haciendo a nivel molecular. Desafortunadamente, los animales de laboratorio que falta sólo uno o dos miembros de la familia mueren poco después del nacimiento.

Viatour y Sage idearon una manera de inhibir o eliminar, la función de las tres proteínas en ratones adultos. Ellos diseñaron genéticamente animales en los que se suprime el gen y genes P107 y P130 pRb están flanqueadas por trozos de ADN que son reconocidos y escindidos por una proteína especializada llamada recombinasa Cre. Cuando se expresa en las células madre de la sangre, la recombinasa tijeras genes Rb y P130, dejando estas células madre y su progenie - es decir, todo el sistema arterial sin cualquiera de los órganos funcionales de la familia Rb.

Los investigadores encontraron que la sangre o las células madre hematopoyéticas en ratones, que suele colgar alrededor en silencio esperando a ser llamado a la acción, comenzaron a proliferar activamente cuando miembros de la familia Rb faltaban. Y mientras que las células madre de la sangre no cambian dar lugar a dos grupos principales de mieloide y linfoide - - células que carecen de familia Rb favorecido fuertemente el linaje mieloide.

"La diferenciación de estas células madre hematopoyéticas es claramente defectuoso", dijo Viatour, quien también colaboró ​​con la bioinformática y la pediatra Atul Butte, MD, PhD, y muchos otros investigadores de Stanford en el trabajo. Butte, profesor asistente de medicina y pediatría, ha ayudado a los investigadores a estudiar los perfiles de expresión génica de las células madre de la sangre. "Encontramos que los genes clave se upregulated en las células mieloides, y que los genes asociados linfoide fueron inhibidos", dijo Viatour. En contraste, la capacidad de las células madre para hacerse parece perfecto.

Finalmente, en un experimento que imita el trasplante de células de médula ósea humana, las células madre hematopoyéticas de ratones que carecen de los miembros de la familia Rb ya no eran capaces de repoblar el sistema inmunológico de los animales que habían recibido una dosis letal de radiación.

"Y 'sabido que en reposo, o de reposo, las células madre son mucho más propensos a ser ganadores para el trasplante en humanos y ratones que se están dividiendo activamente las células", dijo Viatour. "Ahora tenemos un buen modelo para comprender por qué."

Viatour y sus colaboradores planean continuar investigando cómo los miembros de la familia Rb afectan a las células madre hematopoyéticas. Un desafío será el desarrollo de un órgano específico para apagar la función de la familia Rb. También les gustaría averiguar por qué las células mieloides diferenciadas no proliferan incluso indebidamente, ya que ellos también están perdiendo miembros de la familia de Rb.

Otros Stanford co-autores son académicos posdoctorales Tim Somervaille, MD, PhD, y Shivkumar Venkatasubrahmanyam, PhD; y el director de la Biología de Células Madre de Stanford y el Instituto de Medicina Regenerativa, Irving Weissman, MD. Emmanuelle Passegue, PhD, era un erudito postdoctoral en el laboratorio de Weissman, cuando se llevó a cabo el trabajo; ahora es un profesor asistente de medicina en la Universidad de California-San Francisco.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Packard para la Salud de la Infancia, la Fundación de Cáncer Damon Runyon, el Instituto de Medicina Regenerativa de California, la Human Frontier Science Program, la Organización Europea de Biología Molecular, el Fonds de la Recherche Scientifique, la Fundación León Fredericq y la Sociedad de Leucemia y Linfoma.

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