Las proteínas conspiran para hacer que las células del cáncer de mama resistentes al tratamiento farmacológico

Marcha 29, 2016 Admin Salud 0 9
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Los científicos del Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham (Sanford-Burnham) proporcionan evidencia convincente y la conclusión de que la resistencia anti-estrógeno en las células del cáncer de mama requiere la interacción entre proteínas llamadas BCAR1 y BCAR3. En el estudio, publicado en la revista Journal of Biological Chemistry, los investigadores también identificaron una vía de señalización que es crucial para la resistencia a los medicamentos mediada por este complejo de proteínas.

"La resistencia a fármacos es uno de los obstáculos más serios para la erradicación del cáncer de mama", dijo el autor principal del estudio Elena Pasquale, Ph.D., profesor en el Centro de Cáncer designado por el Instituto Nacional del Cáncer y Cáncer Iniciación y mantenimiento programa de Sanford-Burnham. "Nuestros hallazgos sugieren que las estrategias para interrumpir el complejo de redes de señalización BCAR1-BCAR3 y asociados potencialmente podrían superar este obstáculo y eventualmente conducir a terapias más eficaces para el cáncer de mama."

El cáncer de mama es el cáncer más común en las mujeres en Estados Unidos, ya pesar de los avances en las estrategias de tratamiento, el 10 por ciento de estos pacientes mueren dentro de los cinco años del diagnóstico. Un factor importante que contribuye a estas muertes es el desarrollo de fármacos antiestrógenos inherentes o adquiridas de resistencia, que interfieren con la capacidad de la hormona estrógeno para estimular el crecimiento de células de cáncer de mama. Dos proteínas implicadas en la resistencia antiestrógeno y los tumores malignos son proteínas cáncer de mama anti-estrógeno resistencia 1 y 3 (BCAR1 y BCAR3), que se pueden unir juntos potencialmente conectar las vías de señalización que regulan cada uno. De hecho, los niveles de complejo BCAR1-BCAR3 están más estrechamente asociados con la malignidad en comparación con los niveles de cada proteína. Sin embargo, algunos estudios han cuestionado la importancia del complejo BCAR1-BCAR3 en la regulación de la agresividad del cáncer de mama.




Hace algunos años, cuando un grupo de investigadores generó una mutación en un aminoácido que media la unión entre BCAR1 y BCAR3, las células de cáncer de mama sigue siendo expuestos resistencia anti-estrógeno, lo que sugiere que el complejo BCAR1-BCAR3 no se requiere para la resistencia a fármacos .

Sin embargo, Pasquale y su equipo más tarde encontraron que las mutaciones de aminoácidos individuales en los sitios de unión BCAR1-BCAR3 pueden no ser suficientes para detener adecuadamente la formación del complejo de proteína, probablemente debido a dos sitios de unión distintos trabajan juntos para generar una fuerte interacción entre estas proteínas. "En base a los datos, se sospecha que las mutaciones RAC utilizados en estudios previos no han suficientemente bloquear la formación del complejo BCAR1-BCAR3 e interrumpir las vías de señalización corriente abajo, dejando el papel de este complejo de proteínas en la resistencia a las drogas un asunto abierto ", dijo Pasquale.

Para responder a esta pregunta de manera inequívoca en el nuevo estudio, Pasquale y su equipo de colaboradores Stefan Riedl, Ph.D., profesor asociado en el Centro de Cáncer designado por el NCI de Sanford-Burnham, las mutaciones generadas en dos aminoácidos de BCAR3 para detener de manera interacción efectiva entre las dos proteínas. Consistente con los resultados anteriores, una única mutación de aminoácidos en BCAR3 no ha impedido la proteína para interactuar con BCAR1 y no interfiere con el crecimiento de células de cáncer de mama tratados con un fármaco anti-estrógeno. Sin embargo, este medicamento inhibe el crecimiento de células de cáncer de mama que expresan el mutante doble BCAR3, lo que sugiere que se requiere el complejo BCAR1-BCAR3 a antiestrógeno resistencia.

Los investigadores también encontraron que la resistencia anti-estrógenos mediada por complejo de señalización BCAR3-2 BCAR1 es ERK1/dependiente, que fue implicado previamente en la malignidad del cáncer de mama. Significa ERK1/2 regulada por señal extracelular quinasa 1 y 2, y lleva a cabo la activación y la señalización entre moléculas y células. Por otra parte, el análisis de más de 400 tumores de un estudio de cáncer de mama invasivo, ha revelado que los niveles más altos de una proteína/2 inhibidora llamada ERK1 PEA15 fueron predictivos de supervivencia del paciente.

Por otro lado, el antiestrógeno de drogas no impide el crecimiento de células de cáncer de mama que han sido modificados genéticamente para expresar altos niveles de una proteína llamada correlacionada BCAR3 NSP3, lo que sugiere que esta proteína también promueve la resistencia a los medicamentos. "En conjunto, nuestros resultados sugieren que NSP3 PEA15 y los niveles de proteína podrían ser nuevos indicadores pronósticos de esta enfermedad, en colaboración con la señalización BCAR1-BCAR3 y ERK1/2", dijo Pasquale.

Además de mejorar los enfoques de diagnóstico, los resultados podrían tener implicaciones importantes para las estrategias de tratamiento. "El hecho de que la interacción BCAR1-BCAR3 es considerablemente más estrecho y cambios que debilitan sustancialmente no son suficientes para deshacer muchos de los efectos funcionales de la proteína compleja sugiere que la inhibición de las vías de señalización corriente abajo puede ser un enfoque terapéutico más vital", dijo Pasquale. "En particular, la inhibición de la actividad de ERK1/2 a través de PEA15 puede ser una estrategia útil para combatir la malignidad del cáncer de mama y resistencia a los agentes quimioterapéuticos."

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