Los cambios dinámicos en la regulación de genes en células madre humanas revelaron

Mayo 26, 2016 Admin Salud 0 8
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Un equipo liderado por científicos del Instituto de Investigación Scripps y la Universidad de California (UC) en San Diego ha descubierto un nuevo tipo de cambio dinámico en células madre humanas. El año pasado, este equipo ha reportado cambios recurrentes en los genomas de las células madre pluripotentes humanas a medida que se expanden en la cultura. Este informe, que aparece en el 4 de mayo de 2012 cuestión de la revista Cell Stem Cell, demuestra que estas células también pueden cambiar sus epigenomas, los patrones de cambios en el ADN que regulan la actividad de genes específicos - a veces radicalmente. Estos cambios pueden afectar a la capacidad de las células para servir de modelos para las enfermedades humanas y el desarrollo.

"Nuestros resultados muestran que las células madre pluripotentes humanas cambiar durante la expansión y diferenciación en formas que no son fácilmente detectables, pero tienen importantes implicaciones en el uso de estas células para la investigación básica y la investigación clínica", dijo líder del equipo Louise Laurent, profesor asistente en el San Diego Escuela de Medicina de la Universidad de California.

Células madre humanas pluripotentes pueden dar lugar a prácticamente cualquier tipo de célula en el cuerpo. Debido a este notable calidad, que tienen un enorme potencial de las terapias de reemplazo celular y el desarrollo de fármacos.




Muchas calles se derivan enfoque de la investigación de células en la determinación de cómo los genes se activan y desactivan durante el curso del desarrollo normal o en el inicio de una transformación enfermedad. Es ampliamente aceptado que la activación de genes y el juego de silenciamiento un papel importante en la transformación de todos los usos células madre en tipos específicos de células que componen los tejidos adultos especializados de órganos como el corazón y el cerebro.

En el nuevo estudio, Laurent y su colaborador, el profesor Jeanne Loring de Investigación Scripps, y sus colegas se centraron en la comprensión de silenciamiento génico por metilación del ADN, un proceso en el que los fragmentos de ADN se marcan químicamente con etiquetas que impiden que los genes se expresen , cambiando efectivamente a retirarse. Los errores en el silenciamiento génico por metilación del ADN son conocidos colaboradores de defectos graves en el desarrollo y el cáncer.

En particular, el equipo evaluó el estado tanto de metilación del ADN y la expresión de genes en el conjunto más completo de muestras de células madre humanas hasta la fecha, que consta de más de 200 muestras de células madre pluripotentes humanas por más de 100 líneas células, junto con muestras de células adultas 80 que representan 17 tipos de tejidos diferentes. Los investigadores utilizaron una nueva metilación del ADN mundial array, desarrollado en colaboración con Illumina, Inc., que detecta el estado de metilación de 450.000 sitios en el genoma humano. Los resultados mostraron sorprendentes cambios en los patrones de metilación del ADN en las células madre. Debido a la anchura sin precedentes del estudio, los investigadores fueron capaces de determinar la frecuencia de diferentes tipos de modificaciones.

Una de las anomalías detectadas por el estudio se centra en el cromosoma X. Dado que las células femeninas contienen dos cromosomas X y los hombres sólo uno, uno de los cromosomas X en las mujeres es normalmente silenciado por la metilación del ADN a través de un proceso llamado inactivación del cromosoma X (XCI) . El nuevo estudio mostró que la mayoría de las células pluripotentes humanos femeninos madre cultivadas en el laboratorio han perdido su inactivación del cromosoma X con el tiempo, dando lugar a células con dos cromosomas X activos.

Este fenómeno podría afectar a detener los modelos basados ​​en células de enfermedades causadas por mutaciones en el cromosoma X, como el síndrome de Lesch-Nyhan, señalan los investigadores. Estos modelos basados ​​en células requieren que se expresa sólo la copia enferma de un gen ligado al cromosoma X, con la copia normal del gen en las mujeres silenciadas a través de XCI. Como originalmente cromosoma X inactivo se vuelve activo, se expresa la copia normal del gen, el cambio del fenotipo de las células cancerosas normal.

"Si un cromosoma X que se supone que es inactiva es realmente activo, los científicos pueden encontrar que sus células desconcertante cambio de mutante a la normalidad con el tiempo en la cultura", dijo Loring.

Otra aberraciones epigenéticas observadas en las células pluripotentes fue en los genes impresos. Las células humanas contienen dos copias de la mayoría de los genes: uno heredado de la madre y otro del padre. En la mayoría de los casos, ambas copias maternos y paternos de un gen se expresan por igual. Este no es el caso, sin embargo, para los genes impresos, algunos de los cuales se expresan sólo a partir de los cromosomas paternos y otros expresaron sólo de los cromosomas maternos. Este padre expresión de genes específicos de origen implica el silenciamiento de una de las copias del gen. Las anomalías en este silenciamiento selectivo de genes pueden dar lugar a enfermedades graves del desarrollo.

El estudio encontró que mientras que los modelos de la metilación del ADN necesario para mantener improntado silenciamiento de genes se mantuvieron estables en todos los tejidos somáticos, sorprendentemente, aberraciones patrones frecuentes de la metilación del ADN existían en los genes impresos en las células madre. Algunas de estas aberraciones se levantó muy temprano en la creación de líneas celulares, mientras que otros se arrastraron con el paso del tiempo.

Curiosamente, el equipo es capaz de conectarse al menos algunas de estas aberraciones a las condiciones en que las células madre se cultivaron en el laboratorio. Esto sugiere que los investigadores que utilizan células madre para estudiar la impronta genómica relacionada con la enfermedad tendrán que usar los términos que mejor mantienen improntado silenciamiento génico.

Los investigadores encontraron otra sorpresa - esto tiene que ver con el proceso básico por el cual las células madre se convierten en células adultas especializadas. Los científicos han especulado que la mayoría de los genes están activos en las primeras etapas del desarrollo humano, y aquellos que no son necesarios están apagados ya que las células desarrollan funciones especializadas.

"Por ejemplo, durante el proceso de diferenciación de una célula madre en una neurona, se podría esperar para observar silencio de todos los genes que son importantes para el riñón, el páncreas y el hígado", dijo Kristopher Nazor, un Scripps Investigación Kellogg Escuela de Ciencia y Tecnología de los estudiantes de posgrado, que es el autor principal del estudio. "Pero encontramos algo muy diferente."

Cuando el equipo comparó las células madre con células adultas tomadas de muestras de tejidos, en lugar de ver los genes en su mayoría activos en las células madre y genes silenciados selectivamente en los adultos, han visto lo contrario: en las células madre, los investigadores encontraron que los genes relacionados con el desarrollo de células de tejido especializados estaban en silencio y metilado, mientras que en las células adultas regiones de ADN implicada en la especificación del tipo de células eran activos y no metilado. Los científicos podrían reproducir algunos aspectos de cambio evolutivo de la cultura: cuando las células madre se diferencian en células neuronales en la placa de cultivo, los patrones de metilación del ADN se han convertido similares a los observados en el tejido cerebral humano.

Esto implica que, contrario al sentido común, los genes responsables de convertir células madre en células de tejido fueron inicialmente en silencio, y se encendieron durante el proceso de diferenciación.

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