Los científicos de la UCLA mecanismo de respuesta a la terapia dirigida descubrir

Junio 11, 2016 Admin Salud 0 11
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UCLA investigadores sabían - basado en dos ensayos clínicos - que un subgrupo de pacientes con cáncer de riñón respondió bien a una terapia experimental dirigida, pero no sé por qué. Si pudieran determinar el mecanismo detrás de la respuesta, sería capaz de predecir qué pacientes podrían responder y adaptar su tratamiento en consecuencia.

Extrapolando a partir de las respuestas clínicas, los científicos del Centro del Cáncer Jonsson han descubierto la cascada de eventos moleculares por los que las células cancerosas en un subconjunto de pacientes se sensibilizaron a la droga experimental CCI-779. Con esta información, los investigadores de UCLA están desarrollando una prueba para identificar qué pacientes se beneficiarán de la recepción de CCI-779.

La investigación, publicada este mes en la revista Nature Medicine, los investigadores dio un paso hacia la medicina personalizada - el tratamiento de los pacientes con cáncer no con una sola talla para todos los tratamientos con una sino con un tratamiento basado en la firma molecular específico de su las células cancerosas.




"Sabíamos que había algunas personas con cáncer de riñón que respondieron a la droga, pero no conocemos el mecanismo detrás de la respuesta", dijo George Thomas, primer autor del estudio, profesor asistente de patología e investigador Centro de Cáncer Jonsson. "Hemos tenido que determinar el mecanismo de respuesta para que pudiéramos identificar respondedores."

Thomas, con investigadores del Centro de Cáncer Jonsson Dr. Ingo Mellinghoff y el Dr. Charles Sawyers, descubrió que las células de cáncer de riñón humano que habían perdido el gen supresor de tumores Von Hippel Lindau (VHL) son más sensibles a los efectos inhibitorios del crecimiento CCI-779. Una de las principales funciones del VHL es regular un factor inducible proteína llamada hipoxia (HIF). Cuando los pacientes han perdido la BVS, tenían altos niveles de HIF. Thomas dijo que las células cancerosas se volvieron dependientes de HIF creciendo, por lo que los altos niveles de la proteína tiene células cancerosas una ventaja de crecimiento.

CCI-779 ya había sido probado en la UCLA en pacientes con cáncer de próstata y los investigadores sabían focalización mTOR. Estudios previos habían demostrado que los inhibidores de mTOR también pueden inhibir HIF.

"Tenemos la teoría de que mediante la inhibición de mTOR, que contribuye a los niveles de HIF, que puede ser capaz de reducir significativamente HIF y retire la ventaja en el crecimiento de las células tumorales tenían", dijo Thomas. "Debido a que ahora sabemos el mecanismo que provoca el crecimiento de las células cancerosas, que son capaces de identificar a los pacientes que van a responder a esta droga."

Alrededor del 50 al 70 por ciento de los pacientes con cáncer de riñón ha perdido la BVS, dijo Thomas. Sus tumores, por lo tanto, tendrán altos niveles de HIF y es probable que responder a la droga. Este hallazgo podría ayudar a cerca de 20.000 pacientes con cáncer de riñón cada año.

En general, los científicos están buscando un destino para un nuevo trabajo para iniciar la terapia de líneas celulares de cáncer y
luego avanzar a animales de laboratorio para probar sus teorías. Trabajando hacia atrás de las respuestas
en los ensayos clínicos es inusual, dijo Thomas. Las respuestas observadas en los estudios clínicos han llevado a los investigadores a el laboratorio. Sus resultados de laboratorio serán probadas en estudios clínicos, con lo que el círculo de observación, desde el paciente hasta el laboratorio y volver de nuevo al paciente.

En este caso, CCI-779 ha sido probado en la UCLA en un estudio de fase I en pacientes con una variedad de cánceres avanzados. Los investigadores observaron que los pacientes con cáncer de riñón parecían responder mejor a la droga que los pacientes con otros tipos de cáncer. Eso llevó a una Fase II sólo en pacientes con cáncer de riñón. Este estudio mostró que un subgrupo de pacientes tuvo una respuesta completa, mientras que un porcentaje experimentó respuestas parciales o había estabilizado su enfermedad, lo que significa que ya no estaba en crecimiento.

Thomas predijo que CCI-779 probablemente sería más eficaz cuando se administra en combinación con otras terapias, porque "en el cáncer de riñón, impide que las células cancerosas crezcan, no los mata." Podría ser, junto con la quimioterapia convencional o con otra terapia dirigida, como un inhibidor de la angiogénesis, que corta el suministro de sangre tumores independientes necesitan para crecer y prosperar. El CCI-779 se detendría el crecimiento del cáncer y la quimioterapia se debe utilizar para matar las células cancerosas o inhibidor de la angiogénesis podría ser utilizado para cortar el suministro de sangre al tumor, deteniendo el flujo de oxígeno y nutrientes que los tumor necesita para sobrevivir.

Estándar de tratamiento para el cáncer de riñón es casi siempre la eliminación de una parte o de todo el cuerpo, de modo que la tela puede ser probado para la firma molecular que indica la respuesta a la CCI-779. Entonces los médicos pueden decidir qué tratamiento se utiliza en aquellos capaces de responder a la droga.

Un resultado de los estudios secundarios determinó que la eficacia del medicamento se puede controlar rápidamente usando tomografía por emisión de positrones (PET). Debido HIF también regula el transporte de glucosa en las células, los investigadores de la UCLA han teorizado que las células del cáncer del riñón, con sus altos niveles de HIF, tomarían en una sonda de imagen PET estándar en niveles altos. Si esto era cierto, la PET demostraría que las células cancerosas se han incrementado los niveles de la sonda. El uso de animales de laboratorio, los investigadores determinaron que las células de cáncer de riñón eran realmente mejor tomar la sonda, lo que permite a las células cancerosas a ser monitoreados por TEP. Apenas 24 horas después del tratamiento con CCI-779, los niveles de ingesta sonda PET se estrelló en las células del cáncer, es decir, los niveles de HIF cayeron y el fármaco funcionaba.

"Si podemos usar la PET para rastrear la respuesta, los pacientes no deben repetir pruebas invasivas", dijo Thomas. "Esto salvaría de conseguir un procedimiento quirúrgico añadió. Y podemos ver, en un tiempo muy corto, probablemente en menos de una semana, si el medicamento funciona."

El estudio fue una colaboración de investigadores del Centro de Cáncer Jonsson, el Instituto Crump para Imagen Molecular, los departamentos del Instituto Médico Howard Hughes y de la UCLA de la patología, urología, medicina y farmacología molecular y médica.

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