Los científicos muestran cómo los tumores cerebrales más astuto drogas

Marcha 19, 2016 Admin Salud 0 11
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Los investigadores del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer (LICR) en la Universidad de California, Escuela de Medicina y Centro del Cáncer Moores UCSD San ​​Diego han demostrado una forma en que los gliomas, un tipo de tumor cerebral mortal, puede evadir los medicamentos diseñados para bloquear una proteína clave de la señalización celular, factor de crecimiento epidérmico receptor (EGFR), que es crucial para el crecimiento tumoral. En un hallazgo relacionado, han demostrado también que una mutación EGFR particular, es importante no sólo para iniciar el tumor, sino para el crecimiento continuo o "mantenimiento" también.

Los resultados, que aparecen durante la semana del 18 de enero en una primera línea de edición de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, proporcionan tanto nuevos conocimientos sobre el comportamiento de los gliomas y los posibles nuevos objetivos de medicamentos y estrategias de tratamiento.

"Los resultados sugieren que se requiere la expresión de EGFR en tumores para seguir creciendo, y hemos demostrado por primera vez la existencia de mecanismos que el tumor está utilizando para eludir la necesidad de que el receptor", dijo Frank Furnari, PhD, profesor asociado de medicina de la Facultad de Medicina de UCSD e investigador asociado en la sucursal del Diego LICR San, añadiendo que otros tipos de cáncer pueden utilizar tácticas similares. "Tenemos que aprender más acerca de las vías de señalización que los tumores cerebrales utilizan para conseguir terapias alrededor específicas, como las dirigidas a EGFR."




En gliomas agresivos, se producen copias extra del gen EGFR, y la mitad de estos tumores también llevan una mutación de EGFR, que las rampas de crecimiento del tumor y augura un mal pronóstico. Los ensayos clínicos de agentes anti-EGFR han sido decepcionantes; Los tumores cerebrales pueden responder al principio, pero más tarde se vuelven resistentes a los fármacos. Para entender mejor por qué, Furnari, Webster Cavenee, PhD, profesor de medicina y director de la sucursal LICR San Diego, y su grupo quería averiguar si el EGFR mutante era necesaria por los tumores para su continuo crecimiento.

El equipo - incluyendo becarios posdoctorales Akitake Mukasa, MD, PhD, y Jill Wykosky, PhD - creó un sistema genético en ratones en los que se podían controlar la expresión de EGFR mutado, apáguelo y con tetraciclinas. Ellos encontraron que el crecimiento de tumores 'se detuvo por un período de tiempo cuando la tetraciclina bloqueado EGFR, muy parecido a lo que se ve en los pacientes que responden a los inhibidores de EGFR. Pero los tumores comenzarían a crecer de nuevo, incluso sin EGFR, que significa algo estaba conduciendo el crecimiento del tumor.

Los investigadores examinaron los tumores individuales que habían eludido o "escapado" la necesidad de EGFR mutante para sostener su crecimiento. En algunos casos, los tumores que normalmente mataron a los ratones en 20 días eran estables durante meses con la expresión de EGFR mutante bloqueado. Los científicos utilizaron la tecnología de microarrays para verificar los genes que antes no se habían expresado en tumores, pero ahora se han sobreexpresados ​​en tumores que ya no son necesarios EGFR. Finalmente encontraron una, KLHDC8 que, si se inhibe, se detuvo el crecimiento del tumor.

"Este hallazgo nos hace pensar que este gen podría ser una meta razonable", dijo Cavenee. "Alrededor de la mitad de los tumores individuales que no necesitan EGFR mutante para crecer expresa ese gen y, si el silencio del gen, los tumores no creció."

Cavenee piensa que esto podría ser un modelo para el comportamiento de los otros tipos de cáncer. "Si los tumores utilizan la misma estrategia de moverse por los inhibidores del receptor, entonces dirigido ruta alternativa sobre el receptor en el ataque debe dar una más porque está golpeando el evento principal, más la ruta de escape", dijo.

Ahora, el equipo de investigación está buscando otros genes expresados ​​en los tumores que pueden escapar dependencia EGFR, y buscando vías biológicas que pueden estar involucrados.

Otros participantes incluyen: Keith L. Ligon, MD, PhD, del Instituto del Cáncer Dana-Farber, Lynda y la barbilla, MD, de Dana-Farber y el Hospital Brigham y de la Mujer.

El apoyo financiero provino de la Vida Bienestar Social Fundación SUMITOMO Servicios, La Asociación Americana de Tumores Cerebrales Paul Taylor, los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Nacional para la Investigación del Cáncer y la Fundación Goldhirsh.

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