Los científicos muestran las células del corazón en el laboratorio hacen ideal para la investigación de enfermedades, pruebas de drogas

Abril 3, 2016 Admin Salud 0 7
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Las células del corazón, como se hace en el laboratorio a partir de la piel de pacientes con un contrato afección cardíaca común con menos fuerza que las células de manera similar creados a partir de los familiares no afectados, de acuerdo con investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford. Las células también muestran anomalías en la estructura y responden sólo obtuso onda de las señales de calcio que comienzan cada latido del corazón.

El hallazgo utilizado inducida madre pluripotentes, o la tecnología de células iPS para crear células del corazón-músculo-como de la piel de pacientes con miocardiopatía dilatada, que es una de las principales causas de la insuficiencia cardiaca y trasplante de corazón en los Estados Unidos. Se suma a un creciente cuerpo de evidencia que indica que las células iPS pueden reflejar fielmente la situación sanitaria de los pacientes de los que se derivan.

Uso de las células enfermas y normales acaba de crear, los investigadores fueron capaces de observar directamente por primera vez el efecto de un fármaco bloqueadores beta común, así como para validar la utilidad potencial de un enfoque de terapia génica está actualmente en ensayos clínicos.




"Células cardíacas humanas primarias son difíciles de obtener y no vivir mucho tiempo en condiciones de laboratorio", dijo Joseph Wu, MD, PhD, profesor asociado de medicina cardiovascular y radiología.

En lugar de ello, los investigadores se han basado en estudios de células de corazones de roedores, que venció mucho más rápido, para entender más sobre las enfermedades cardíacas humanas. "Las células del corazón Ahora que hemos creado a partir de células iPS derivadas de la piel que permiten estudiar en detalle los mecanismos de las enfermedades del corazón y lo común que estas células responden a las intervenciones clínicas."

Wu es el autor principal de la investigación, publicada el 18 de abril en Science Translational Medicine. Erudito postdoctoral Ning Sun, MD, PhD, es el primer autor. El trabajo es el último de un tipo de investigación que se refiere a veces como estudios de "enfermedad-en-un-plato". Utilizando la tecnología iPS, otros investigadores han creado células madre de pacientes con enfermedad de Parkinson, el síndrome de Marfan y la esclerosis lateral amiotrófica, entre otros.

Las implicaciones de esta investigación son enormes. Según Wu, una de las principales razones medicamentos cardíacos se retiró del mercado es la toxicidad cardiaca inesperada - es decir, que dañan el corazón sí que se suponía que iba a ayudar. Actualmente, estos fármacos se pre-seleccionados para efectos tóxicos en líneas celulares derivadas de ambos hámster común de laboratorio células de ovario o de riñón embrionario humano. Aunque estas células de ovario y los riñones fueron inducidos artificialmente para imitar la electrofisiología de las células del corazón humanos, son todavía muy diferente de la realidad. Una fuente confiable de células cardíacas humanas normales y enfermos en los que poner a prueba el efecto de los fármacos antes de su uso clínico podría mejorar la detección de drogas, ahorrar miles de millones de dólares y mejorar las vidas de innumerables pacientes.

La miocardiopatía dilatada se produce cuando una parte del músculo del corazón se agranda y comienza a perder la capacidad de bombear sangre de manera eficiente. Eventualmente, el músculo agrandado comienza a debilitarse y fallar, lo que requiere que ambos fármacos o incluso el trasplante. Aunque muchos de los casos ocurren esporádicamente y sin causa aparente, miocardiopatía dilatada puede ser heredado a través de una variedad de mutaciones genéticas.

Wu y Sun realizaron biopsias de piel de siete miembros de tres generaciones de una familia con la forma hereditaria de la enfermedad (llamada dilatada familia cardiomiopatía). Cuatro miembros de la familia habían heredado una mutación genética específica - en un gen llamado TNNT2 - que causa la enfermedad; los otros tres no eran. Los investigadores utilizaron la tecnología IPS para convertir células de la piel de los miembros de la familia afectados y no en las células madre, que luego persuadidos para convertirse en células musculares del corazón para su posterior estudio. Luego compararon las células de los miembros de la familia no afectados con los que han tenido la enfermedad.

"No sabemos exactamente cómo la mutación realizada en esta familia impactaría la contractilidad de las células", dijo Sun. "Otros estudios han demostrado que esta mutación disminución de la sensibilidad de calcio en las células de los roedores, pero no tuvimos datos bioquímicos directos en las células humanas. Hemos sido capaces de demostrar que la fuerza de la contracción fue menor en las células de pacientes con la mutación. También vimos que, según lo previsto en el modelo de roedores, eran menos sensibles a la señalización de calcio. "(En un corazón rápidos aumentos normales y periódicas en los niveles de calcio en las células del corazón que causan cada contracción.)

Wu y Sun también vio que las células enfermas tienen diferencias estructurales y son más sensibles a la tensión mecánica de las células no afectadas.

Cuando los investigadores trataron las células enfermas con metoprolol, un beta-bloqueador que se usa comúnmente para el tratamiento de la miocardiopatía, se encontró que la disminución de la frecuencia de las contracciones como se esperaba. Es también aumentó la capacidad de respuesta de las células a calcio y, con el tiempo, ha ayudado a resolver algunas de las diferencias estructurales entre las células afectadas y no afectadas.

Finalmente, han demostrado que la adición de una proteína llamada SERCA2a, que puede inhibir el efecto nocivo de la TNNT2 gen mutado, mejoró significativamente la fuerza de contracción de las células enfermas. SERCA2a se encuentra actualmente en ensayos clínicos como una posible terapia génica para la cardiomiopatía dilatada.

"A continuación, nos gustaría seguir viendo las células de pacientes con otras mutaciones asociadas con este trastorno", dijo Wu. "¿Cómo se comportan en la cultura? Ellos responden de la misma manera? ¿Cuál es el mecanismo para su respuesta? ¿Qué cambia si introducimos selectivamente diferentes mutaciones en estas células? ¿Y cómo podemos aumentar la escala de drogas cribado utilizando líneas de células iPS específicas cardíacos?"

Otros Stanford co-autores son académicos posdoctorales Masayuki Yazawa, PhD, Jianwei Liu, PhD, Shin Lin, MD, PhD, Rui Chen, PhD, Verónica Sánchez Freire, PhD, y Oscar Abilez, MD, PhD; ex becario posdoctoral Leng Han, PhD; Estudiante MD/PhD Andrew Lee; asistente de investigación Aleksandra Pavlovic; Michael Snyder, PhD, profesor y director de la genética; Ricardo Dolmetsch, PhD, profesor asociado de neurobiología; Manish Butte, MD, PhD, profesor asistente de pediatría; Euan Ashley, MD, PhD, profesor asistente de medicina cardiovascular; Michael Longaker, MD, profesor de cirugía; y Robert Robbins, MD, profesor y presidente de cirugía cardiovascular.

La investigación fue apoyada por el Instituto de Medicina Regenerativa de California, los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Médico Howard Hughes, la Fundación Nacional de Ciencia de Suiza, la Asociación Americana del Corazón y la Fundación Oak.

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