Los científicos obtienen conocimiento importante en leucemia promielocítica aguda

Abril 24, 2016 Admin Salud 0 5
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Los resultados de dos nuevos estudios proporcionan importantes conocimientos sobre los mecanismos de eventos moleculares complejas que causan un tipo mortal de leucemia. La investigación, publicada en la edición de julio de la revista Cancer Cell, publicado por Cell Press, ilumina mecanismos específicos implicados en el desarrollo de la leucemia promielocítica aguda (APL) e identifica nuevas formas prometedoras para desarrollar tratamientos para algunas de sus variantes.

APL es un cáncer de la médula ósea que se produce cuando ciertas células blancas de la sangre en desarrollo se atascan en una fase de proliferación e inmaduro. Las células anormales se acumulan y, finalmente, se amontonan las células sanguíneas normales y saludables. La mayoría de los casos de APL son causadas por la expresión de PML/RARA (leucemia promielocítica/retinoico alfa del receptor de ácido) oncogén.

Este oncogén se forma a partir de una translocación entre dos cromosomas anormales y da lugar a una proteína llamada proteína de fusión. En APL, la proteína de fusión, que implica siempre el factor de transcripción RARA, actúa como un represor transcripcional potente que interfiere con la expresión de genes y evita la diferenciación normal de las células blancas de la sangre. El trabajo previo de estos dos grupos sugirió que PML/RARA libre asociación, llamada homodimerización, y modificaciones posteriores a la traducción son importantes para la transformación. Además, el receptor de retinoide X (RXR) se ha demostrado que estar presente en el complejo de ADN unido PML/RARA oncogénica y se cree que desempeñan un papel en la capacidad de la proteína de fusión para unirse al ADN y regulan la expresión génica.




Dr. Chi Wai Eric Así que desde el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres y el Dr. Shuo Dong de Baylor College of Medicine en Houston y sus colegas caracteriza los mecanismos de transformación que participan en APL separando funcionalmente homodimerización y ADN vinculante propiedades intrínsecas de las fusiones RARO de la transformación de las células sanguíneas primarias.

Los investigadores encontraron que homodimerización no era suficiente para la transformación de fusión mediada RARA, pero de orden superior de fusión RXRA/RAR complejos hetero-oligómero que reclutan corepressors aberrantes objetivos de abajo de la transcripción son esenciales. Es importante destacar que la interrupción de las vías de RXR-dependientes suprime la transformación de fusión mediada por RARA. Los autores también sugieren que la alteración de homotetrámeros en homodímeros puede ser suficiente para abrogar la capacidad de procesamiento de la RARA proteínas de fusión. "Estos resultados no sólo a identificar los elementos clave y posibles vías para el enfoque terapéutico de la leucemia mediada RARA pero también arrojan luz sobre los mecanismos de oligómeros de transformación detectados con diferentes factores de transcripción asociados a la leucemia", concluyen los Dres. Así y Dong.

Un grupo separado, dirigido por el Dr. Hugues de Thй por CNRS/Universidad de París 7, se ha investigado el papel de RXR general PML/RARA través de una variedad de experimentos que reveló que, aunque no es necesario para la transformación de células de la sangre en cultivo primario, RXR era absolutamente esencial para el desarrollo APL en ratones transgénicos PML/RARA. La activación farmacológica de RXR alivia la represión transcripcional inducida por RARA PML/y provocó APL diferenciación sólo cuando RXR fue en un complejo con PML/RARA.

Además, PML/RARA promovió modificaciones postraduccionales de RXR, incluyendo su sumoylation, una modificación que desencadena la represión transcripcional de RXR y muchos otros factores de transcripción. "La presencia de RXR en el complejo/RARA PML facilita no sólo en gran medida de unión al ADN, pero también es necesario para la rexinoid inducida por la diferenciación, lo que demuestra que RXR no es un socio silencioso, pero un determinante clave de la transformación. Además, nuestras observaciones sugieren que sumoylation desregulada inducida por PML/RARA puede contribuir a la expresión de genes alterados y APL patogénesis ", explica el Dr. de Thй.

Tomados en conjunto, los resultados de estos estudios indican que la formación de complejos de orden superior homotetrameric y reclutamiento de RXR son componentes esenciales de la transformación inducida por RARA y que RXR es un miembro clave de la/RARA asociada PML respuesta oncogénica que facilita PML/raramente inducida por la transformación a través de múltiples mecanismos y participa en la respuesta de la diferenciación. Además, homotetrameric complejo y RXR tienen el potencial de ser objetivos terapéuticos útiles para RARA cáncer de fusión mediada.

Referencias y autores de dos estudios

Los investigadores Zhu CNRS/Universidad Paris en París Cedex y el CNRS laboratoire associй MPC internacional, Shanghai Instituto de Hematología, Hospital Rui Jin en Shanghai; Rihab Nasr, Laurent Pйrиs, Florencia Riaucoux-Lormiиre, Nicole Honorй, Caroline Berthier, y Dmitrii Kamashev del CNRS/Universidad Paris en París Cedex; Junio ​​Zhou del CNRS/Universidad Paris en París Cedex; Dominique Vitoux, Catherine Lavau, CNRS/Universidad Paris en París Cedex; Hugues de Thй CNRS/Universidad Paris en París Cedex. Este trabajo fue apoyado por el Inca/Cancéropôle, ARECA, P2R, ATIP, la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (30525006), y Epitron, un proyecto integrado financiado por la Unión Europea dentro del 6º Programa Marco (LSHC -CT-desde 2.005 hasta 518.417).

Referencia:. Zhu et al, "RXR es un componente esencial de/RARA Complejo PML oncogénica en Vivo". Editorial en Cancer Cell 12, 23ЁC35, Julio 2007 DOI 10.1016/j.ccr.2007.06.004

Los investigadores están Bernd B. Zeisig, Colin Kwok, Arthur Zelent del Instituto de Investigación del Cáncer en Londres; Pattabhiraman Shankaranarayanan y Hinrich Gronemeyer Institut de Biologie et de Genetique et molecular Cellulaire en Estrasburgo; Shuo Dong de Baylor College of Medicine en Houston; Chi Wai Eric Así, del Instituto de Investigación del Cáncer en Londres. Esta investigación es apoyada por las subvenciones para proyectos de Investigación del Cáncer del Reino Unido (CWES), el Fondo de Investigación Leucemia (CWES), Unión Europea de Epitron LSHC-CT2005-518417 (HG), X-TRA-NET-LSHG CT2005-018882 (HG ) y la Ligue Nationale contre le Cancer (HG, йquipe labelisйe), y conceder R21 CA119080 (SD) del Instituto Nacional del Cáncer.

Referencia:. Zeisig et al, "Contratación de RXR por homotetrameric RAR | proteínas de fusión Б es esencial para la transformación." Editorial en Cancer Cell 12, 36ЁC51, Julio 2007 DOI 10.1016/j.ccr.2007.06.006

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