Los científicos se reúnen playbook genético para la leucemia aguda

Marcha 15, 2016 Admin Salud 0 9
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Los resultados, publicados en línea 01 de mayo en el New England Journal of Medicine, allanando el camino para el desarrollo de tratamientos más eficaces para la LMA basado en el perfil genético de un paciente de cáncer. También podrían conducir a formas de predecir con mayor precisión la gravedad de la enfermedad en pacientes individuales.

"Ahora tenemos un libro de jugadas genética para este tipo de leucemia", dice el co-líder Timoteo Ley, MD, director asociado de la genómica del cáncer en el Instituto del Genoma de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington. "No sabemos todas las reglas, pero todos sabemos que los principales jugadores. Esta información puede ayudar a comenzar a entender lo que los pacientes necesitan un tratamiento más agresivo desde el principio y se puede tratar eficazmente con quimioterapia estándar."




Cerca de 200 pacientes con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada han participado en el estudio, financiado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), como parte del Atlas del Genoma del Cáncer. Cerca de 150 investigadores participaron en el esfuerzo.

Un segundo documento del Genoma del Cáncer Atlas se publicará 02 de mayo en la revista Nature. Esa investigación también dirigido por la Universidad de Washington, muestra que la adición de pruebas basadas en la genómica para el estándar de diagnóstico podría cambiar el curso de tratamiento recomendado para algunas mujeres.

Los científicos han secuenciado el ADN de las células leucémicas de cada paciente y comparación de los datos en el ADN de las células sanas que el mismo paciente. De esta manera, se encontraron mutaciones que ocurrieron sólo en las células tumorales y han contribuido al desarrollo y la progresión de la LMA en cada paciente. También buscaron defectos de ARN (un primo cercano del ADN química) y otros cambios que alteran la expresión de genes sin modificar realmente el ADN.

"Estos resultados proporcionan importantes nuevos conocimientos sobre el genoma de un cáncer mortal y difícil de tratar, y hacer hincapié en el poder y el alcance del proyecto Atlas del Genoma del Cáncer," dijo el director del NIH Francis S. Collins, MD, PhD.

En comparación con otros tipos de cáncer adultos, LMA es causada por mutaciones relativamente pocos, el nuevo estudio muestra. Las células tumorales en pacientes con LMA han tenido un promedio de 13 genes mutados, mucho menos los varios cientos presente típicamente en mama, pulmón y otros tumores sólidos.

Mediante el estudio de un gran número de los casos de AML, los científicos han encontrado que proporcionan casi todas las principales mutaciones que se producen en pacientes con la enfermedad.

"Si sólo el 5 por ciento de los casos de LMA tiene un gen particular que está mutado, hay una probabilidad superior al 99 por ciento que nos encontramos que la mutación, por lo menos una vez en este estudio", dice el co-líder Richard K. Wilson, PhD, director del Instituto del Genoma de la Universidad de Washington. "Todavía hay mutaciones raras que quedan por descubrir, pero esperamos que van a caer en las mismas vías genéticas o conjuntos de genes que hemos identificado como muy fuertemente asociado con AML."

Los investigadores encontraron más de 1800 genes que fueron mutados por lo menos una vez en las 200 muestras, un hallazgo que sugiere que los diferentes caminos que conducen a la AML. Pero sólo 23 genes fueron significativamente cambiado, y otro 237 se mutaron en dos o más muestras.

"No nos dimos cuenta cómo algunas mutaciones recurrentes no estaban allí, y nadie pensaba hasta hace unos años que la LMA se asoció con una alta frecuencia de mutaciones en los genes que codifican modificadores epigenéticos", dice Ley. "Esta nueva información ayuda a reducir la búsqueda de dianas terapéuticas y marcadores probables que pueden ayudar a predecir la severidad de la LMA."

Para dar sentido a sus hallazgos, los investigadores organizaron genes en nueve categorías de acuerdo a su función o las vías conocidas involucradas. Estos incluyen genes supresores de tumores, genes de señalización y modificadores epigenéticos, el último de los cuales es el gen más frecuentemente mutado clase en el estudio. Los cambios epigenéticos afectan cuando los genes se activan y desactivan, pero no alteran la secuencia de ADN.

Para su sorpresa, los científicos han identificado patrones de cooperación y la exclusividad mutua entre ciertos genes o grupos de genes. Por ejemplo, una combinación de mutaciones en tres genes - FLT3, NPM1 y Dnmt3a - eran bastante común en los pacientes y puede representar un subtipo único de AML.

Se estima que unos 14.600 estadounidenses serán diagnosticados con AML este año y alrededor de 10, 400 morirán. Desafortunadamente, hay algunos buenos marcadores para ayudar a las decisiones de tratamiento de guía para muchos pacientes.

Los médicos evalúan rutinariamente la gravedad de la LMA observación de las células leucémicas de pacientes para los cromosomas rotos o distribuidos, un indicador de cáncer muy agresivo. Pero más de la mitad de todos los pacientes con LMA son parte de una categoría diagnóstica llamado "riesgo intermedio". Sus células tienen cromosomas que parecen normales o con cambios menores. Y mientras que algunos lo hacen bien a la quimioterapia estándar, muchos otros son malos, haciendo hincapié en la necesidad crítica de mejores formas de determinar el pronóstico.

"Cualquier cosa que podamos hacer para mejorar la clasificación de riesgo en esta enfermedad es muy importante porque hay una cura para algunos pacientes - un trasplante de células madre de un donante compatible - pero es arriesgado y caro y sólo debe utilizarse en pacientes que lo necesitan ", dice Ley. "Para estos pacientes, es crucial para obtener el trasplante en el curso de la enfermedad."

Ley, Wilson y sus colegas del pionero Instituto del Genoma de la secuenciación del genoma del cáncer. Desde que el equipo de la Universidad de Washington publicó el primer genoma de cáncer en 2008, el equipo encontró muchas mutaciones genéticas relacionadas con AML y otros tipos de cáncer que no habrían sido sospechosos de estar asociados con el cáncer.

Ahora que los científicos tienen una lista más completa de los genes alterados en la LMA, los investigadores esperan que otros investigadores comenzarán el examen de muestras de pacientes con LMA inclinados a poseer instituciones para entender la relación entre los genes mutados y los resultados del tratamiento.

"Nunca hemos tenido una visión más amplia de la LMA", dice Wilson. "Ahora, los investigadores pueden extraer estos datos para determinar si las mutaciones individuales o grupos de mutaciones se pueden utilizar para predecir el pronóstico o ser blanco de fármacos nuevos y existentes."

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH). Números U24CA143845 subvención, U24CA143858, U24CA144025, U24CA143882, U24CA143866, U24CA143867, U24CA143848, U24CA143840, U24CA143835, U24CA143799, U24CA143883, U24CA143843, U54HG003067, U54HG003079, U54HG003273 y P01CA101937). El apoyo adicional vino de la Fundación Barnes-Jewish Hospital de.

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