Los genetistas encontrar causas de la epilepsia infantil grave

Marcha 13, 2016 Admin Salud 0 20
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En lugar de la secuenciación de cada gen, uno a la vez, el equipo utilizó una técnica llamada toda la secuenciación del exoma: En lugar de peinado a través de todos los pares de bases aproximadamente 3 mil millones de todo el genoma de un individuo, la secuenciación del exoma decodifica genes sólo reales, y casi todos simultáneamente.

"Mi esperanza inicial era que nos íbamos a encontrar algo en uno de los 10 niños de nuestro estudio. Sin embargo, una tasa de éxito del 70 por ciento está más allá de la imaginación de nadie", dijo el líder del estudio Michael Hammer, quien es un científico Buscar en Arizona Laboratorios de Investigación de la División de Biotecnología UA y miembro del Instituto BIO5 UA.




Para Hammer, la investigación ha golpeado muy cerca de casa. Apenas el año pasado, su laboratorio trazó la mutación que causó la grave - y en última instancia fatal - epilepsia de su hija adolescente.

"Pensé, si pudiéramos hacer eso a un niño, podríamos hacer por los demás." Explicó Hammer. "Estos son chicos que han tenido todas las pruebas imaginables y probado todo tipo de combinaciones de fármacos, y nadie ha descubierto dónde sus convulsiones son y cómo detenerlos."

Los niños que participaron en el estudio, publicado en línea en la revista Epilepsia, todos han sufrido de trastorno convulsivo grave, y la mayoría de ellos han comenzado a tener convulsiones durante el primer año o dos después del nacimiento.

A diferencia de las personas con epilepsia más adelante en la vida, muchas de las cuales pueden vivir una vida normal con la supervisión de un médico, y las drogas, epilepsia de inicio temprano puede ser devastador. Los niños a menudo desarrollan otras complicaciones graves como la discapacidad intelectual, autismo y pérdida del tono muscular y la coordinación. La temprana muerte no es infrecuente.

"Debido a que sus convulsiones no están bien controlados y que la tormenta de la actividad eléctrica del cerebro es malo para el desarrollo del cerebro, los daños pueden ser extendidos", agregó Linda Restifo, un profesor en la UA Departamento de Neurología y miembro BIO5 quien co-autor del estudio. "Cuanto antes las convulsiones de inicio y la más grave y frecuente, más probabilidades hay de que dejar al niño con discapacidades de desarrollo permanentes."

"Antes de que podamos identificar los problemas en los niños y averiguar lo que les está causando, mayor será la probabilidad de que tenemos que tratar de resolver", dijo Hammer.

Para identificar los cambios en el ADN, que son la causa más probable de la enfermedad, el equipo se centró en una clase de mutaciones denominadas mutaciones de novo: "errores tipográficos" en la secuencia de ADN que están presentes sólo en el niño. Para encontrar estas mutaciones, el estudio incluyó a ambos padres y su bebé.

En general, el equipo encontró 15 mutaciones en nueve niños, siete de las cuales se sabe o que puedan causar epilepsia. No hay mutaciones pueden encontrarse en uno de los niños.

"En cuatro de los pacientes. Nos pareció que las mutaciones que ya eran conocidos por estar asociados con la epilepsia", dijo Krishna Veeramah, becario post-doctoral en el grupo de Hammer y primer autor del estudio. "Sin embargo, tres pacientes tenían mutaciones en los genes que no han sido previamente asociados con la epilepsia en humanos, pero se presentan explicaciones plausibles de la enfermedad."

"El hecho de que hemos descubierto tres genes - en un estudio que incluyó a 10 sujetos - que nunca antes habían sido implicados en la epilepsia sugiere que muchos defectos mas genéticas relacionadas con trastornos del desarrollo cerebral quedan por descubrir", dijo Veeramah.

Uno de los participantes del estudio era Ashley Wilhelm, una chica de 14 años, de Phoenix, Ariz., Donde los ataques comenzaron cuando tenía sólo cinco meses. Sus primeros ataques parecen ser inducidos por la fiebre, lo que lleva a los médicos a creer que eran sólo eso - un efecto secundario de la fiebre.

"Pero pronto comenzó a tener más y más convulsiones, y duraría media hora o más tiempo", dijo su madre, Ann. "Hemos tenido todo tipo de pruebas, pero los médicos no paraba de decir que su cerebro era normal, y que no veía ninguna razón por la que tenía esos ataques."

Ashley, cuyo desarrollo ha sufrido mucho como consecuencia de convulsiones repetidas, se inscribieron en el estudio a través de su neurólogo, Dinesh Talwar, quien co-autor del papel.

Aunque es poco probable que cambie con la nueva información a su tratamiento, la familia dijo que los resultados han traído "más alivio de lo que podemos explicar."

"Dado que el seguro no pagará por la prueba, y no podía pagar por nuestra cuenta, nos quedamos muy agradecidos hemos sido capaces de participar en el estudio", dijo Jeff Wilhelm, el padre de Ashley. "Si tal prueba podría hacerse mucho antes, se aliviaría el dolor para todos los involucrados. Lo que no es si nuestro hijo había decidido pensar en un hijo a su preocupación de que podría tener la enfermedad?"

"Los resultados de este estudio, finalmente, han dado un punto de inflexión", dijo la madre de otro participante adolescente. "Habíamos perseguido todas las formas posibles de entender lo que podría ser responsable de su epilepsia - resonancia magnética, tomografía computarizada, las investigaciones de anomalías cromosómicas brutos o marcadores asociados con epilepsia - sin éxito."

"Aunque el descubrimiento aún no nos da un regalo, que nos da la esperanza de encontrar una", dijo. "A medida que se realicen más investigaciones sobre esta mutación, medicamentos para controlar las convulsiones nuestro hijo nos ha sido identificado. Si hay más niños con epilepsia pueden ser estudiados y las familias con niños con mutaciones similares pueden organizar y compartir recursos, habrá un mayor progreso. "

Hammer dijo que el enfoque es aplicable a otras condiciones en las que las pruebas genéticas convencionales no reveló la causa.

"Nuestros puentes de investigación y la práctica clínica", agregó. "Somos capaces de secuenciar todos los genes en el genoma en cuestión de días y reportarlo a la familia de la paciente y el médico. Esto puede hacer una diferencia en el tratamiento y control de la enfermedad en cuestión."

Los centros con la capacidad de hacer este tipo de análisis son pocos y distantes entre sí.

"Otros centros que realizan este tipo de trabajo serán su secuencia del genoma y dónde y cuál es la mutación en la secuencia de ADN que decir, pero no es tan simple", dijo Hammer. "En la mayoría de los casos, hay una mutación en un gen no conocido previamente para causar la enfermedad, por lo que necesitamos para llevar a cabo un seguimiento para averiguar lo que la mutación de verdad."

Para llevar a cabo estos estudios, el seguimiento, el equipo de la UA ha establecido colaboraciones con los principales científicos de la UA y de otras instituciones.

"En este momento, el beneficio para las familias es principalmente para obtener respuestas", dijo Restifo. "El objetivo a largo plazo es recoger este tipo de información de múltiples niños, que se espera que conduzcan a una nueva investigación sobre las drogas que mejoran el desarrollo del cerebro y la función."

Hammer añadió: "Mientras tanto, el diagnóstico molecular ofrece alivio inmediato a los padres podría sentir culpa innecesaria por su papel en causar el sufrimiento de sus hijos quieren respuestas, los médicos no interminables visitas y pruebas, con resultados negativos, o tener sus esperanzas en alto. y frustradas una y otra vez ".

Animado por el éxito de su enfoque hasta ahora, Hammer y sus colegas tienen ya planes más grandes.

"Esperamos la participación de otras áreas clínicas tales como cardiología, inmunología, gastroenterología -. Todo lo que podemos aplicar los diagnósticos moleculares y la genómica clínicos en la UA, queremos explorar Queremos hacer de la Universidad del núcleo para el diagnóstico clínico, el uso de nuevas tecnologías de secuenciación por lo menos durante el suroeste ".

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