Los grupos de cooperantes genes supresores de tumores se encuentran en grandes regiones suprimidas en los cánceres comunes

Marcha 19, 2016 Admin Salud 0 1
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Mirando de cerca a una gran deleción - una copia denominado número de alteración o CNA en 8p, el brazo corto del cromosoma 8 - en modelos murinos de cáncer de hígado humano, el equipo validó la presencia de un número de genes que normalmente sirven para suprimir la formación de los tumores, y mostró que actúan juntos, y no de forma individual, para suprimir tumores. Deleción 8p se ve comúnmente en el cáncer de hígado humano y otros cánceres epiteliales, como el de mama, colon y pulmón.

El equipo de investigación, que fue co-dirigido por CSHL profesor Scott W. añade ahora Lowe del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center y CSHL profesor Michael Wigler, publicar sus hallazgos en línea el 7 de mayo en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.




Su hipótesis sobre la relación entre los genes supresores de tumores relacionados con la CNA y la ventaja en la supervivencia del tumor, si se valida en la investigación en curso, cambia significativamente una teoría popular de la genética del cáncer, lo que ha levantado desde 1970. Llamada la hipótesis de "dos -hit ", que ayudó a explicar el comportamiento de algunos genes del cáncer. Todos los cánceres surgen de mutaciones en los genes del cáncer que equilibren la proliferación y supresión del crecimiento anormal de las células, la proliferación, causando fuera de control, característica del cáncer.

Algunos tipos de cáncer son el resultado de un solo "hit" genética. Un ejemplo es un único punto de mutación en el primer oncogén humano que se haya descubierto, llamado RAS. Los resultados en la producción de una proteína anormal que empuja a las células para evitar los puntos de control del crecimiento. La hipótesis de dos hit ha sido propuesto para explicar los aspectos de un cáncer de ojo infancia llamado retinoblastoma. Los niños con la enfermedad hereditaria han desarrollado la enfermedad temprana - a menudo en ambos ojos, mientras que los niños que tenían forma no hereditaria o enfermedad esporádica, se han desarrollado más tarde y por lo general en un ojo. Se descubrió que la enfermedad hereditaria ha sido causado por una mutación recesiva en un solo gen llamado RB1, pero que el restante, copia normal del gen tuvo que ser perdido de modo que el proceso de la enfermedad para comenzar. (Tenemos dos copias de la mayoría de los genes, una heredada de cada progenitor.) La forma esporádica de la enfermedad no es hereditaria requiere dos golpes del gen RB1, uno de los cuales era la pérdida de una gran región que contiene el gen.

Este modelo de dos hit, que explicó brillantemente retinoblastoma y algunos otros tipos de cáncer, "también se ha utilizado para explicar lo que sucede cuando todas las zonas cromosómicas grandes se pierden en el cáncer - que sucede muy a menudo", señala el profesor asociado de Scott Poderes , genetista CSHL y participante en la nueva investigación.

"Pero la teoría no puede explicar muchos de los grandes acontecimientos de la eliminación, por varias razones", dice Powers. "Lo más importante, la región suprimida a menudo no parece contener un gen de" piloto "supresor tumoral [como RB1] con una mutación puntual que constituiría el primer 'disparo'." El laboratorio en CSHL Lowe utiliza el 8p deleción común para explorar en modelos de ratón de cáncer de hígado lo que podría estar pasando. En particular, pidieron una cuestión clásica en el cáncer: ¿Qué significa ventaja selectiva el suministro 8p eliminación del tumor?

En otras palabras, al comprobar la 8p eliminación, como se ayudó al desarrollo de un tumor? Lo nuevo beneficio no las células cancerosas se vea afectado?

El equipo encontró múltiples genes dentro de 8p y en las zonas adyacentes del cromosoma 8 que funcionan en conjunto para inhibir la formación de tumores. Ellos utilizan la tecnología de interferencia de ARN para mostrar que la co-supresión de estos conjuntos de genes relacionados podría "sinérgicamente promover el crecimiento del tumor."

Estos hallazgos "plantean la posibilidad de que las lesiones genómicas a gran escala pueden actuar a través de sus efectos en una colección oportunista de genes vinculados en lugar de a través de la interrupción de un solo residente de genes", dice CSHL profesor Michael Wigler, un pionero en el campo de la genética cáncer que participaron en la investigación.

"El hecho de que los genes en 8p pueden cooperar para suprimir la formación de tumores implica que la pérdida contemporánea de múltiples genes puede crear vulnerabilidades inesperadas no reveladas fácilmente a través del estudio de los genes individuales", dice el Dr. Lowe.

Este trabajo fue apoyado por un programa de subvención para el proyecto por el Instituto Nacional de Cáncer, una subvención del Cáncer Target Descubrimiento y Desarrollo Consorcio, y la Fundación de Investigación Memorial Don Monti. El apoyo adicional vino del Departamento del Ejército (W81XWH04-1-0477) y la Breast Cancer Research Foundation.

Aparece "un grupo de genes supresores de tumores candidatos colaboró ​​deleciones cromosómicas" línea del 7 de mayo de 2012 en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias. Los autores son: Wen Xue, Kitzing Thomas, Stephanie Roessler, Johannes Zuber, Alexander Krasnitz, Nikolaus Schultz, Kate Revill, Susann Weissmueller, Amy R. Rappaport, Janelle Simon, Jack Zhang, Luo Weijun, James Hicks, Lars Zender, Xin Wei Wang, Scott Powers, Michael Wigler y Scott W. Lowe. La tarjeta se puede obtener en línea en www.pnas.org.

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