Los investigadores de la puerta abierta a nueva terapia contra el VIH

Marcha 24, 2016 Admin Salud 0 1
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Investigadores de la Universidad de California, Berkeley, y los Institutos Nacionales de Salud en lugar se han centrado en un cuarto de proteínas, Nef, quien secuestra proteínas del huésped y es esencial para la letalidad del VIH. Los investigadores capturaron alta resolución instantánea de proteína Nef vinculado con una serie principal, y descubrieron una parte de la proteína que albergará un objetivo prometedor para la próxima generación de medicamentos contra el VIH. Al bloquear la parte de una proteína de acogida tecla a la que se une Nef, puede ser posible reducir la velocidad o detener el VIH.

"Hemos tomado los detalles moleculares por primera vez", dijo el biólogo estructural James H. Hurley, profesor de la Universidad de Berkeley de la biología molecular y celular. "Tener estos datos en la mano nos coloca en muy pocas paradas para diseñar fármacos para bloquear el sitio de unión y, al hacerlo, bloque infectividad del VIH."




Hurley, biólogo celular de Juan Bonifacino el Instituto Nacional Eunice Kennedy Shriver de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) de los Institutos Nacionales de Salud y sus colegas informan sobre sus hallazgos en un artículo publicado hoy (28 de enero) el acceso abierto, diario en línea eLife.

El informe se produce un mes después que el presidente Barack Obama se comprometió a reorientar $ 100 millones en el presupuesto de los NIH para acelerar el desarrollo de una cura para el SIDA, a pesar de las terapias para detener los síntomas del SIDA seguirá siendo necesaria para la 'futuro inmediato, dijo Bonifacino.

"Para muchos pacientes, las terapias farmacológicas actuales han transformado la infección por el VIH en una enfermedad crónica que causa el SIDA, pero nada que podamos seguir desarrollando interferir con la replicación y propagación del virus podría ayudar a mantener a raya hasta que encuentre una manera de eliminar completamente el virus del cuerpo ", dijo.

VIH secuestra mecanismo celular

VIH contiene un pequeño número de genes que producen sólo 15 proteínas diferentes, todos desviar algún aspecto de los mecanismos internos de las células inmunes para producir más copias del virus.

Medicamentos contra el SIDA bloquean actuales tres enzimas del VIH - proteínas que transcriben e inserte el material genético del virus ", y cortar algunas de las proteínas codificadas - pero los investigadores ahora están buscando fármacos que se dirigen a otras proteínas como una copia de seguridad a las terapias actuales. En particular, están buscando maneras de bloquear sitios en las proteínas del huésped en las proteínas del virus se unen con el fin de detener el VIH. Esto debe hacerse sin interferir con la función celular normal, sin embargo.

Hace casi 20 años, los científicos han demostrado que sin la proteína Nef - abreviatura de factor negativo - VIH es mucho menos contagioso. Algunos pacientes pueden vivir durante décadas sin problemas si un virus Nef-defectuosas.

Desde entonces, los detalles han surgido acerca del papel de Nef. El VIH entra en las células del sistema inmune a través de un receptor llamado CD4, pero una vez que "el VIH entra en las células CD4 a través de la puerta, cerrando la puerta detrás de él para evitar la reinfección improductivo", dijo Hurley.

Los científicos no están seguros de por qué el VIH cierra la puerta a otros virus, dijo, aunque puede ser una manera de evitar que muchos virus que entran en la misma celda, por lo que la célula entorno menos favorable para la replicación viral productiva.

Cualquiera que sea la razón, el virus impide aún más la infección por VIH liberar la superficie de las células de todos los otros receptores CD4. Nef llega a este que codifica el receptor CD4 de manera que se espera que la célula a ser basura y lo lleva a la incineradora de la célula, lisosoma, donde se destruye. Hace seis años, Bonifacino y sus colegas encontraron que Nef hace directamente mediante la unión a una proteína huésped, AP2, que se acopla a una proteína llamada clatrina. Esto provoca que la membrana de la célula a abultarse hacia dentro y pellizcar para formar una membrana de burbuja pequeña que lleva atacado receptores CD4 a la destrucción lisosoma.

"La nueva imagen de alta resolución revela una cavidad en el lugar donde Nef se une a AP2, lo que podría ser un buen sitio para dirigir fármacos", dijo Bonifacino.

"Esta cueva en la AP2 no se sabe para ser utilizado por cualquier otra proteína de acogida, por lo que si interferimos con la cavidad no van a interferir con la función de la célula huésped, sólo la función de Nef", dijo. "Esta investigación informará a los mejores inhibidores".

Hurley advirtió, sin embargo, que la investigación "necesita más de validación para demostrar que la cavidad es una meta. Pero estamos muy contentos porque es un objetivo potencial, y estas cosas no vienen a lo largo de todos los días."

Tomar una instantánea

Científico UC Berkeley Xuefeng "Snow" Ren ha obtenido alta resolución instantánea de Nef obligado a AP2 cristalizar proteínas y zapping el complejo con rayos-X. Calcula la estructura 3-D por el patrón de difracción de rayos X resultante Ahora está trabajando para cristalizar el complejo Nef-AP2 ligada al receptor CD4 para buscar otros posibles objetivos farmacológicos para AP2 o CD4 que podrían impedir Nef a la basura CD4.

Hurley y Bonifacino están principalmente interesados ​​en la función de los adaptadores como AP2 - hay al menos cinco cartas conocidas en las células humanas - que controlan el tráfico intracelular de membranas.

"Este trabajo es una extensión de nuestro trabajo en los adaptadores de clatrina, la oportunidad de hacer algo relevante para la lucha contra el VIH que se basa puramente en la investigación básica que estamos haciendo en la clasificación de las proteínas a lisosomas," él dijo Hurley.

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