Los investigadores en la casa en la firma genética del cáncer de esófago

Marcha 30, 2016 Admin Salud 0 2
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El estudio, dirigido por Tony Godfrey, Ph.D., profesor asociado de investigación de cirugía en el Centro Oncológico James P. Wilmot URMC, fue publicado en la revista Clinical Cancer Research. Explora las anomalías cromosómicas que influyen en las tasas de supervivencia pobres de adenocarcinoma de esófago (EAC), el tipo más común de cáncer de esófago, que se produce en la unión del estómago y el esófago.

Considerado rara hace 20 años, la incidencia de EAC ha crecido más rápido que cualquier tipo de cáncer en los Estados Unidos, dijo Godfrey. Las autoridades de salud creen que los altos índices de obesidad y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) contribuyen a un número creciente. Y a pesar de una mayor conciencia, la detección temprana y nuevas combinaciones de terapias contra el cáncer, la supervivencia global de adenocarcinoma de esófago se extiende de 70 a 80 por ciento de los pacientes en la fase inicial de sólo el 5 por ciento a 20 por ciento para etapa 3 o 4 pacientes. Dado que la mayoría de los casos se descubren cuando el cáncer ya se ha extendido, EAC es a menudo una enfermedad devastadora.




Hasta hace poco, la identificación de los genes diana de EAC había sido limitado por muy pocas muestras de tejido y la incapacidad de la tecnología para ofrecer un mapa de gran detalle de mutaciones genéticas.

Sin embargo, el laboratorio Godfrey fue capaz de recoger muestras de tumores de 116 pacientes de EAC, y luego utilizar las herramientas modernas de análisis molecular - tecnología de microarrays - para investigar el ADN en el tejido. El objetivo fue estudiar regiones cromosómicas conocidas asociadas con EAC y tratar de subconjuntos de genes implicados en la enfermedad maligna que también pueden ser indicadores de supervivencia de los pobres.

Una mejor comprensión de marcadores genéticos es importante porque muchos medicamentos contra el cáncer modernos, conocidos como "terapias dirigidas", están diseñados para inhibir químicamente o bloquear el efecto de los oncogenes.

Estudios anteriores habían demostrado EAC una copia adicional de una secuencia de ADN en la región cromosómica 7q21. Sin embargo, Godfrey y sus colegas creen que es la primera para mapear la región con suficiente resolución para identificar seis genes dentro del núcleo de la región amplificada, y compararlos con los resultados de la paciente.

También se centraron en dos genes, CDK4 y CDK6, y por medio de experimentos de laboratorio han demostrado que ambos genes son esenciales para el crecimiento de las células de cáncer de esófago.

Amin Ismal, Ph.D., t tiene científico postdoctoral en el laboratorio de Godfrey quien dirigió la investigación, explicó que las dos moléculas parecen hacer exactamente lo mismo, pero CDK4 se encuentra en otras partes de la región 12q13 cromosoma, y ​​aunque es menos frecuente amplificados en comparación con CDK6, alta expresión en EAC puede atribuirse a otras alteraciones genéticas.

Los investigadores exploraron la actividad de CDK4 y CDK6 tanto independientemente como en combinación. Se prestó especial atención a CDK6, que también ha sido asociado con una baja supervivencia en el linfoma de células T y dos comunes tumores cerebrales, los gliomas y los meduloblastomas. CDK6 es un regulador conocido del ciclo celular, y por lo tanto investigadores teorizaron que si podían detener el CDK6 actividades, la proliferación de cáncer debe cesar.

Estos experimentos, Ismail dijo, condujeron al descubrimiento de que no CDK6 actuar completamente solo, y que la sobreexpresión combinada de CDK6/4 era un marcador más preciso de pobre supervivencia que la amplificación del gen, ya sea solo.

Mientras tanto, los investigadores sabían que un fármaco experimental (conocida como PD-0332991) pretende CDK6/4 fue desarrollado por Pfizer y Onyx, y que ya estaba en uso en los primeros ensayos clínicos, mostrando promesa contra una variedad de cánceres.

Por lo tanto, el equipo de investigación probó Wilmot PD-0332991 en el laboratorio en las células de cáncer de esófago y encontró que, de hecho, el fármaco se detuvo CDK6/4 mediante la inhibición del ciclo celular de todo el proceso involucrado en la malignidad.

"Nuestros datos proporcionan evidencia directa de que CDK6 y CDK4 son fuertes predictores de supervivencia de los pobres, y que se dirigen a estas moléculas es una opción de tratamiento viable", dijo Godfrey. "Aunque todavía tenemos mucho trabajo por hacer, estamos entusiasmados con el excelente progreso en el esfuerzo por encontrar tratamientos más efectivos para el cáncer de esófago."

El enfoque utilizado por Godfrey y su equipo sigue un ejemplo clásico de la otra historia de éxito en la investigación del cáncer. Hace décadas, los científicos descubrieron que la proteína HER-2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2) a menudo se amplifica en ciertos tipos de cáncer de mama, haciendo que se vuelvan más agresivos. Ellos pensaron que era necesario un medicamento para intervenir eficazmente con el gen HER-2. Este fármaco, conocido como Herceptin, fue desarrollado y aprobado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos en 1998 y es ampliamente utilizado hoy en día para aumentar la esperanza de vida de miles de mujeres. Curiosamente, algunos pacientes con EAC también toman Herceptin, debido a estudios recientes que demuestran que HER-2 es también sobre-expresado en un subconjunto de tumores de esófago.

Los Institutos Nacionales de Salud financió el estudio URMC.

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