Los investigadores encuentran candidatos para los nuevos medicamentos contra el VIH

Abril 23, 2016 Admin Salud 0 2
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Mientras estudiaba una proteína del VIH que juega un papel esencial en la progresión del SIDA, los investigadores de la Universidad de Pittsburgh School of Medicine han descubierto compuestos que muestran promesa como nuevos tratamientos para la enfermedad.

Los esfuerzos de descubrimiento de fármacos del VIH han tenido poco éxito en la búsqueda de compuestos que interactúan con un factor de virulencia importante de VIH, llamado Nef, porque carece de actividad bioquímica que puede ser medido directamente, explicó Thomas E. Smithgall, Ph. D., William S. McEllroy Profesor y Presidente del Departamento de Microbiología y Genética Molecular, y autor principal del artículo, que fue publicado la semana pasada en la primera, la versión online de ACS Chemical Biology.

Para solucionar este problema, el equipo del Dr. Smithgall desarrolló una prueba para medir la función Nef indirectamente mediante el acoplamiento a otra proteína, llamada Hck, que Nef activa en las células infectadas con el VIH. Dado que la actividad Hck se puede medir fácilmente, los investigadores fueron capaces de utilizarlo como un reportero de la actividad Nef en un proceso automatizado para la selección de alto rendimiento. En colaboración con la Universidad de Pittsburgh Instituto de descubrimiento de fármacos, han proyectado una biblioteca de 10.000 compuestos químicos contra las proteínas acopladas para ver cuáles influenciados activación inducida por Nef de Hck.




Después de más pruebas, han confirmado que tres compuestos inhiben la actividad de complejo de Nef-Hck y, más importante, todos ellos también interfería con la replicación del VIH. Un compuesto fue tan eficaz que suprime la replicación viral a niveles indetectables en experimentos de cultivo celular.

"Así que ahora tenemos una manera de detectar con rapidez y eficacia de los inhibidores de Nef de señalización a través Hck," dijo el Dr. Smithgall. "Pero la sorpresa fue que algunos de estos inhibidores también mostró una fuerte actividad antiviral en modelos de cultivo celular."

Existe evidencia de que las personas infectadas con variantes del VIH que tienen mutaciones en el gen Nef toman mucho más tiempo para desarrollar síntomas de la enfermedad o el SIDA, dijo. En modelos animales, lo que altera la producción de Nef del virus o su interacción con Hck también retrasa o previene los síntomas de la enfermedad. El siguiente reto para los investigadores será para determinar si estos compuestos también interfieren con la progresión del SIDA como enfermedad en modelos animales por bloqueo de la función Nef.

"La mayoría de las terapias actuales para el uso de medicamentos anti-VIH infección que interfieren con la función de las enzimas virales tales como la transcriptasa inversa o con la interacción del virus y la célula huésped", dijo Dr. Smithgall. "Targeting Nef representa un enfoque totalmente nuevo que podría ser útil para tratar temas tales como las cepas resistentes a los medicamentos del VIH, y puede retrasar la progresión a SIDA."

Añadió que Nef es sólo uno de los muchos de los llamados "proteínas accesorias" codificadas por el VIH que son factores de virulencia importantes de SIDA. Los compuestos inhibidores contra algunos de los otros podrían ser reveladas utilizando un enfoque similar a la selección de alto rendimiento acoplado a proteína.

Los co-autores del artículo incluyen Lori Emert-Sedlak, Ph.D., Toshiaki Kodama, Ph.D., y Edwina C. Lerner, Ph.D., Departamento de Microbiología y Genética Molecular de la Facultad de Medicina; Weixiang Dai, Ph.D., y Billy Día, Ph.D., Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Facultad de Farmacia; y John S. Lazo, Ph.D., Departamento de Farmacología y Química Biológica, Facultad de Medicina. DRS. Día y Smithgall también son miembros del Instituto de descubrimiento de fármacos, que es dirigido por el Dr. Lazo.

La investigación fue apoyado por becas de los Institutos Nacionales de Salud.

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