Los investigadores hacen ganancias en la resistencia a los antibióticos comprensión

Junio 5, 2016 Admin Salud 0 17
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Investigadores del Instituto Médico Howard Hughes cincelando lejos en el problema de la resistencia a los antibióticos tienen ahora una explicación detallada de cómo el principal objetivo celular de los fármacos en las bacterias evoluciona para hacerse resistente a algunos de estos medicamentos. Los resultados ya están conduciendo a nuevos antibióticos experimentales que están diseñados para eludir la resistencia, que es un problema de salud grave en todo el mundo.

Dirigido por Thomas A. Steitz, investigador del Instituto Médico Howard Hughes en la Universidad de Yale, y Peter B. Moore, profesor de química en la Universidad de Yale, el equipo de investigación publicó sus hallazgos en la edición de la revista Cell 22 de abril 2005.

Steitz y sus colegas han estudiado la base estructural de la resistencia bacteriana a un grupo de antibióticos que, aunque químicamente muy diferente, atasco de toda la actividad de la fábrica de fabricación de proteínas en las bacterias de la misma manera. Estudiaron los antibióticos MLS B K., es sinónimo de un grupo de antibióticos que incluyen macrólidos, lincosamidas, estreptogramina B y cetólidos. MLS B K. antibióticos funcionan mediante la unión a ARN, cerca del centro peptidiltransferasa, la subunidad grande del ribosoma. El ribosoma es la maquinaria molecular responsable de la traducción de la información genética del ARN mensajero en largas cadenas de aminoácidos que dichos polipéptidos se utilizan para construir la maquinaria enzimática de la célula.




"Estos antibióticos son clínicamente muy importante, y la resistencia a estos antibióticos es un grave problema de salud", dijo Steitz. "Se está convirtiendo en fundamental para entender precisamente la base estructural de la resistencia e incluso más importante que hacer algo al respecto." Steitz citó, por ejemplo, las estadísticas recientes publicados en la revista Nature, que indica que los hospitales en los Estados Unidos se ven unos dos millones de casos de infecciones resistentes a los antibióticos cada año; 90.000 pacientes mueren cada año por estas infecciones.

En sus experimentos, Steitz y sus colegas utilizaron cristalografía de rayos X para hacer de alta resolución análisis estructural de la subunidad ribosómica grande relacionado con una serie de antibióticos MLS B K.. En esta técnica analítica, haces de rayos X intensos son dirigidos a través de cristales de proteínas. La estructura atómica de las proteínas subyacentes se deduce analizando el patrón de difracción de rayos X

El grupo de Steitz utilizó subunidades ribosomales del archaeon primitiva Haloarcula marismortui (HMA), situado en el Mar Muerto. Eligieron ribosomas HMA para sus estudios porque se cristalizan lo suficientemente bien como para producir datos estructurales de alta resolución, pero estos ribosomas, como los de los eucariotas, son resistentes a la mayoría de los antibióticos MLS B K..

Los investigadores analizaron la estructura de la eritromicina - entre los antibióticos macrólidos más ampliamente prescritos - unida a una versión mutada del ribosoma Hma que corresponde a una forma que se encuentra en las bacterias patógenas. Sus estudios revelaron detalles de eritromicina unión a la forma mutante del ribosoma Hma que no están de acuerdo con análisis similares de otros investigadores, según Steitz. Los estudios de grupo Steitz ha producido nueva información sobre los principios químicos básicos que son la base de la unión al ribosoma de antibióticos, así como los nuevos datos sobre cómo esta mutación confiere resistencia a los medicamentos.

Steitz y sus colegas también analizaron la estructura de otros cinco antibióticos clínicamente importantes - azitromicina, telitromicina, clindamicina, y virginiamicina M y virginiamicina S - unidos a mutado subunidad ribosomal. Steitz dijo que estos estudios proporcionaron nuevos detalles sobre la naturaleza de la resistencia a los medicamentos que implica estos antibióticos. Por otra parte, los estudios de las dos formas de virginiamicina ofrecen una explicación de cómo las dos formas de que el trabajo en sinergia con antibióticos para matar las bacterias.

Por último, los investigadores utilizaron cristalografía de rayos X para explorar en alta resolución la base estructural de una mutación denominada L22 ribosomal particular que confiere resistencia a los macrólidos como la eritromicina. En una paradoja aparente, dijo Steitz, esta mutación confiere resistencia, a pesar de que el antibiótico todavía se une al ribosoma mutante.

Los nuevos datos estructurales indican que la mutación L22 aumenta el tamaño de un "túnel" en el ribosoma, a través de la cual el crecimiento de la cadena peptídica se mueve durante la síntesis. Este túnel es normalmente bloqueado por los antibióticos macrólidos. En forma mutante, el túnel se ensancha, lo que puede explicar por qué los antibióticos macrólidos ya no son eficaces.

Según Steitz, ideas sobre los orígenes ribosomales de resistencia a los antibióticos ya se están aplicando al desarrollo de nuevos antibióticos. Una de las empresas a la cabeza es Costilla-X Pharmaceuticals, que fue fundada por Steitz y sus colegas de la Universidad de Yale. "Alrededor de la mitad de los antibióticos actualmente dirigen el ribosoma, y ​​la mayoría de ellos dirigen subunidad grande", dijo. "Por lo tanto, estos avances tienen el potencial para un impacto clínico significativo. La estrategia general de Costilla-X para superar la resistencia es crear nuevos antibióticos híbridos que poseen la capacidad de unirse para interactuar simultáneamente con varios sitios cercanos en el ribosoma representados diferentes clases de antibióticos ", dijo.

"La idea es tomar un poco" de un antibiótico y atarla a otra. Por lo tanto, si la resistencia se presenta debido a una mutación en un sitio, todavía hay otro sitio de unión que puede ser dirigido. como múltiples terapias farmacológicas E 'para el VIH, en que las drogas atacan varios sitios al mismo tiempo. Y si el virus muta para evitar los efectos de una droga, pero es golpeado por otro. Sin embargo, en el caso de estos antibióticos, sitios unión están conectados en una molécula. Es s como un tratamiento de múltiples fármacos, pero en un compuesto ", dijo.

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