Los investigadores informe de prueba nuevo gen para el labio leporino y el paladar hendido aislado

Junio 5, 2016 Admin Salud 0 13
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Los investigadores informan de que ahora pueden predecir si algunos padres son más propensos que otros a tener un segundo hijo con la forma "aislada" de labio leporino y paladar hendido, uno de los defectos de nacimiento más comunes en el mundo, según los resultados de un estudio publicado esta semana el New England Journal of Medicine. La investigación fue financiada en parte por el Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial y el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental, parte de los Institutos Nacionales de Salud.

Los autores dicen que su última prueba genética se aplica a alrededor del 12 por ciento de los aislados de labio y paladar hendido, o sólo a los niños que nacen con fisuras y otros defectos de nacimiento. El año pasado, los autores y sus colegas informaron de que las mutaciones en otra cuenta de genes para el 2 por ciento de todos los casos de grietas aisladas, que los investigadores en el campo ahora pueden revisar en conjunto alrededor del 15 por ciento de labio leporino aislado -palatoschisi, hace imposibles tan sólo unos años. Grietas aisladas representan el 70 por ciento de todo el labio leporino y el paladar.

En el último artículo, los científicos informan de una llamada prueba genética "haplotipo", uno de los primeros de su tipo en la medicina. Un haplotipo es la suma de varias variaciones recurrentes en la secuencia de ADN de una especie habitual que están separados, tales como paneles, a lo largo de un gen o cromosoma. En este caso, encontraron que diferentes combinaciones de variaciones de la secuencia de todo el gen IRF6 correlacionados con una mayor probabilidad de que un niño nazca con una hendidura. IRF6, que codifica un gen de la proteína activadora llamada factor de transcripción, juega un papel durante el desarrollo en la organización de la formación normal de los labios, el paladar, la piel y los genitales.




"Este estudio muestra que hemos llegado a un punto en que es posible tomar muestras de sangre de los padres, probar ciertos genes, y determinar si el riesgo de un segundo hijo con labio leporino o paladar hendido es, por ejemplo, 1 o 20 por ciento" dijo Jeffrey Murray, MD, un científico de la Universidad de Iowa y autor principal del estudio. "Ahora es el momento de empezar a pensar en la mejor manera de aplicar este tipo de ensayos clínicos y para asegurarse de que realmente se benefician las familias y sus hijos."

Según Murray, aproximadamente uno de cada 600 niños en los Estados Unidos nace con el aislado, también llamada ", no sindrómica" labio leporino y paladar hendido. Aunque la condición es generalmente corregible con varias cirugías, las familias experimentan enormes dificultades emocionales y económicas durante el proceso, y los niños a menudo requieren muchos otros servicios, como la atención dental complejo y terapia del habla.

El desafío era cómo mover el campo hacia adelante. Grietas aisladas surgen durante el desarrollo fetal de un juego dinámico y genes aún poco conocidos, la dieta y los factores ambientales, y herramientas de investigación en el curso no puede cortar adecuadamente la complejidad.

Una producción incursión fue aislar los genes relacionados con el labio leporino "sindrómico", esperando que alguien también podría desempeñar un papel en la causa de la condición aislada. Labio leporino y paladar sindrómico se refiere a los bebés nacidos con hendiduras que se acompañan de otros defectos de nacimiento. Hay más de 150 de estos síndromes, y, en conjunto, representan alrededor del 30 por ciento de todo el labio leporino y el paladar.

Hace dos años, Murray y sus colegas Brian Schutte y Shinji Kondo sacó la lotería cuando encontraron el gen IRF6 juega un papel en causar el síndrome de Van der Woude (Volkswagen), las condiciones de síndromes más comunes. El descubrimiento marcó una ventaja potencialmente importante porque, alrededor del 15 por ciento de las personas con VWS tiene malformaciones que son clínicamente indistinguible de aislados labio leporino y el paladar, lo que sugiere el gen podría estar involucrado en ambos tipos de hendidura.

Mediante el estudio de la estructura IRF6, el grupo se dio cuenta de una variación de la secuencia que ellos pensaban que podría desempeñar un papel en causar grietas aisladas. Estas variaciones, llamadas polimorfismos de nucleótido único, o SNP, se producen aproximadamente cada 1.000 bases en nuestro ADN y generalmente se consideran inofensivos.

Lo que les interesa de este SNP particular, se produjo un cambio de aminoácido, la sustitución de valina por isoleucina normal, justo donde la proteína IRF6 se une a otros sustratos. Ellos razonaron la inserción isoleucina podría de alguna manera paralizar la actividad biológica normal de la proteína durante el desarrollo de tejidos y órganos. Sospechas de abastecimiento de combustible fue el hecho de que la valina normal es fuertemente conservada desde peces a seres humanos, es decir, si la valina era trivial, especialmente a lo largo de la escala evolutiva habría cambiado con más frecuencia.

"El cambio no iba a causar la enfermedad en sí misma, porque ya habíamos encontrado en una gran cantidad de personas que no tienen grietas", dijo Theresa Zucchero, miembro del laboratorio de Murray y el autor principal del artículo. "Pero tal vez se encuentra con mayor frecuencia. Como alternativa, si no hay otra variación cerca de este SNP, que incluso podría ser más probable que tenga una grieta."

Para probar su hipótesis, Zucchero y sus colegas volvieron a sus colaboradores en Europa, América del Sur y Asia, proporcionando una reserva de 1.968 familias - o cerca de 8.000 personas - en 10 países con una historia de grietas aisladas. Es raro que los estudios de investigación tienen un amplio sabor internacional también, pero, como señaló Murray, la tasa de grietas aisladas en algunas partes del mundo, tales como Filipinas, Brasil y China, siguen siendo más altos que en los EE.UU.. "Queríamos ver si se ha encontrado que el cambio de varios grupos étnicos y ancestrales", dijo. "O, se limitaba a una sola población?"

Los investigadores encontraron que la isoleucina variación fue realmente presente en un bajo pero mensurable en todas las poblaciones. Esto permitió al grupo a hacer la siguiente pregunta: ¿era su hipótesis original correcto?

Con su completa sorpresa, la respuesta era no. "Lo que encontramos es que la valina había terminado transmitida en aquellos con grietas", dijo Murray. "Es realmente era un rompecabezas y lo sigue siendo un poco" porque es la secuencia ancestral y común, que se encuentra en el 97 por ciento de los ciudadanos europeos. "

"Lo que creemos firmemente que está ocurriendo es la valina sirve como marcador para algunas otras mutaciones cerca en el gen que está realmente haciendo el acto", continuó. "En cierto sentido, la valina hace autostop con la mutación real."

En este punto, los investigadores dieron un paso atrás y miraron de manera más amplia en el gen y que flanquean las regiones del cromosoma. Se han identificado un total de 36 SNPs, tanto dentro como fuera del gen, y nueve de estos cambios parece estar asociado con la hendidura. "Estas variaciones individuales, o SNPs se pueden montar en un haplotipo", dijo Mary Marazita, Ph.D., un experto en estadística de la Universidad de Pittsburgh y un gran autor que contribuye en el papel. "Lo que encontramos es que un haplotipo particular está overtransmitted en algunas familias con grietas aisladas, lo que sugiere asociación predictiva con el defecto de nacimiento, y esto era cierto en las poblaciones que analizamos desde Filipinas, Dinamarca y los Estados Unidos ".

Sobre la base de un análisis detallado de 1.316 familias, los científicos estimaron que el riesgo de los padres con este haplotipo tener un segundo hijo con aisladas labio leporino y paladar hendido es de aproximadamente 12 por ciento. Como señalaron los investigadores, su estimación se basa en el análisis de las familias y no se puede generalizar a un público más amplio.

"Para un rasgo complejo como el labio leporino y el paladar, este es un gran paso adelante, porque puede haber docenas de genes que contribuyen a la condición", dijo Murray.

Murray dijo que la mutación que causa la ruptura permanece sin identificar. El grupo está persiguiendo en unos 140.000 pares de bases, o unidades de ADN, que rodea el gen. La región contiene aproximadamente 150 SNPs, uno de los cuales es probable que la mutación.

Los países involucrados en este estudio fueron: Estados Unidos, Dinamarca, Brasil, Colombia, India, Filipinas, Japón, China y Vietnam. Además, los investigadores colaboraron con Estudio colaborativo Latino Americano de Malformaciones Congénitas, una multinacional registro de defectos de nacimiento en América del Sur.

El artículo se titula "El interferón factor regulador 6 de Riesgos (IRF6) Variantes genéticas Confer para aislados labio leporino y paladar hendido." Los autores son: Teresa M. Zucchero, Margaret E. Cooper, Brion S. Maher, Sandra Daack-Hirsch, Buena Neopmuceno, Lucilene Ribeiro, Diana Caprau, Kaare Christensen, Yasushi Suziki, Junichiro Machida, Nagato Natsume, Koh-Ichiro Yoshiura, Alexandre R. Vieira, Ieda M. Orioli, Eduardo E. Castilla, Lina Moreno, Mauricio Arcos-Burgos, Andrew C. Lidral, L. Leigh campo, e-Liu, Ajit Ray, Toby H. Goldstein, Rebecca E. Schultz , Min Shi, Marla K. Johnson, Shinji Kondo, Brian C. Schutte, Mary L. Marazita, y Jeffrey C. Murray.

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