Los investigadores utilizan células madre para encontrar la causa del tipo común de muerte súbita cardíaca

Mayo 21, 2016 Admin Salud 0 9
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Cuando un atleta joven muere inesperadamente en la cancha o el campo de fútbol, ​​es a la vez sorprendente y trágico. Ahora Escuela de Medicina de los investigadores de la Universidad de Stanford han, por primera vez, identificado la base molecular de una condición llamada cardiomiopatía hipertrófica, la cual es la causa más común para este tipo de muerte cardiaca repentina.

Para ello, los científicos de Stanford crearon células madre pluripotentes inducidas o células iPS, a partir de células de la piel de 10 miembros de una familia con una mutación genética que causa la enfermedad. Luego, los investigadores convencieron las células para convertirse en células del músculo cardíaco para estudiar de cerca el comportamiento y la respuesta de las células a las señales químicas y eléctricas que mantienen un corazón latiendo normalmente. También utilizaron estas células del corazón de bioingeniería para localizar rápidamente los fármacos más probables para ser eficaz en pacientes humanos y estudiar su potencial como un medicamento preventivo.

"Por razones obvias, es difícil conseguir que el tejido del corazón humano primario de pacientes vivos para el estudio", dijo el cardiólogo y investigador de células madre Joseph Wu, MD, PhD. "Por otra parte, los corazones de los animales no son sustitutos ideales y porque contrato diferente y tienen una composición diferente de los corazones humanos. Como resultado, ha sido difícil demostrar la causa específica de la insuficiencia cardiaca, si es debido a la ampliación del órgano o si es causada por anormalidades en el nivel de células individuales ".




La investigación muestra lo que muchos expertos consideran que algunas de las principales ventajas de las células iPS - la capacidad de crear rápidamente las células de casi cualquier tipo de paciente específico de tejido para el estudio, a fin de permitir la detección rápida y fármaco seguro.

Wu, profesor asociado de medicina y co-director del Instituto Cardiovascular de Stanford, es el autor principal de la investigación, publicada el 3 de enero en Cell Stem Cell. Los estudiosos postdoctoral Feng Lan, PhD, y Ping Liang, PhD, y el estudiante graduado Andrew Lee son co-autores primero de la obra.

La cardiomiopatía hipertrófica, que afecta a aproximadamente 0,2 a 0,5 por ciento de la población, es una condición en la que el músculo del corazón se espesa anormalmente sin causas obvias fisiológicas. Es también una de las principales causas de muerte súbita en atletas jóvenes, aparentemente sanos. Los síntomas clínicos, incluyendo latido irregular del corazón y dolor en el pecho durante el año, por lo general surgen en la adolescencia tardía o la edad adulta, pero pueden ocurrir en casi cualquier edad.

Aunque los médicos han sabido por mucho tiempo que el trastorno puede ser causado por cualquiera de varias mutaciones genéticas, hasta ahora no estaba claro cómo estas mutaciones provocan el engrosamiento y la eventual insuficiencia del músculo del corazón.

Las células del equipo de Stanford de los familiares de una mujer de 53 años de edad, con diagnóstico reciente de una mutación en el gen MYH7, que codifica una proteína parcialmente en el corazón llamada comparación miosina beta. Las mutaciones en este gen se han asociado previamente con miocardiopatía hipertrófica. Cuatro de los ocho hijos de la mujer había heredado la copia mutante del gen de la madre; los otros cuatro hicieron dos copias normales del gen.

El padre de los niños no tienen la mutación.

Los dos niños con la más antigua, de edades comprendidas entre 21 y 18 aparecen corazones ligeramente agrandados; los niños afectados, de edades comprendidas entre 14 y 10, muestran un ligero aumento en el volumen de sangre (otro de los síntomas de la enfermedad).

Wu y sus colegas han recogido muestras de piel de los 10 miembros de la familia y los utilizó para crear células iPS en el laboratorio. Luego compararon las células iPS generadas músculo cardíaco, o cardiomiocitos, por miembros de la familia que tienen la mutación de los que no. Ellos encontraron que, incluso si todos los cardiomiocitos parecían normales en un primer momento (por ejemplo, batiendo rítmicamente en un plato de laboratorio), las células con la mutación empezaron a cambiar después de aproximadamente 30 a 40 días de cultivo.

"Cuando comparamos las muestras de toda la familia, se encontró que estos cardiomiocitos comenzarían a mostrar ritmos anormales y niveles altos de calcio en el tiempo", dijo Lan, uno de los co-autores antes. "A pesar de que fue asumido previamente que el tratamiento que realizaba el calcio puede miocardiopatía hipertrófica, esta es la primera vez que el papel del calcio se ha demostrado de manera concluyente en las células humanas. En el pasado, gran parte del enfoque era si el crecimiento anormal o fibrosis, visto en los corazones con el mismo podría ser la causa de la arritmia experimentado por los pacientes ".

En condiciones normales, las ondas de calcio que entra en las células del músculo del corazón hace que el músculo se contraiga para bombear la sangre por todo el cuerpo. La contracción efectiva depende de un sistema bien administrado que controla cuándo, cómo y donde el fútbol es admitido en la célula. Las alteraciones en este sistema puede causar ritmos anormales, pero hasta ahora no había manera de probar el tratamiento de calcio es el culpable en pacientes con miocardiopatía hipertrófica.

"En nuestro estudio, hemos demostrado que esto está sucediendo realmente en el nivel celular", dijo el co-primer autor Lee. "Afortunadamente, esto ocurre mucho más rápidamente en un plato de laboratorio, que lo hace en un órgano humano intacto. En un sujeto humano, habríamos tenido que esperar una década o más para ver los signos de la enfermedad."

El desarrollo acelerado puede ser debido al estrés fisiológico para crecer en una placa de laboratorio, o tal vez porque, a diferencia del microambiente que rodea el corazón, no hay células de apoyo cercanos para compensar las deficiencias emergentes en las células individuales, los investigadores especulan.

En el estudio, los cardiomiocitos interesadas fueron tratados con los fármacos actualmente aprobados para los pacientes con miocardiopatía hipertrófica u otras arritmias. El equipo de Stanford ha descubierto que los fármacos que modulan la actividad de los canales en la membrana celular a través de la cual pasa el fútbol podría restaurar las células de los ritmos normales afectadas. Un medicamento, en particular, conocido como verapamil, también es capaz de prevenir la hipertrofia, o anormalmente grandes, las células afectadas. Este hallazgo sugiere que el tratamiento temprano podría ser mejor que esperar a que los síntomas a surgir.

"Nuestros resultados indican que es posible que tengamos que repensar nuestra estrategia de tratamiento en curso", dijo Wu. "Tal vez en el momento en que una persona comienza a mostrar síntomas clínicos, el daño no se pudo deshacer fácilmente. Una intervención más temprana posible que pronto sea posible en un futuro próximo. La esperanza es ser capaz de utilizar técnicas genéticas, como La secuenciación del ADN, junto con los cardiomiocitos derivados de células iPS para identificar a los pacientes de riesgo potenciales en una etapa mucho más temprana. También podemos ser capaces de tratar a los pacientes antes con los medicamentos adecuados para evitar la ampliación y daño muscular corazón tenga lugar, en primer lugar ".

Los investigadores de Stanford han comenzado a estudiar las células iPS de pacientes con otras mutaciones asociadas con cardiomiopatía hipertrófica, así como para probar otros fármacos conocidos y nuevos fármacos en el desarrollo. "En lugar de llevar a cabo ensayos clínicos en pacientes, que es un proceso mucho más caro y preciso, podríamos algún día será capaz de hacer los primeros pasos en un proceso principalmente en las células en un plato. Estas células consisten en células iPS de pacientes de diferentes las edades, géneros, etnias y orígenes de la enfermedad cardiovascular para nosotros para evaluar los efectos de las drogas en un nivel de población ", dijo Wu.

Otros investigadores de Stanford que participan en el estudio son los académicos posdoctorales Verónica Sánchez-Freire, PhD, Wang Yongming, PhD, Ning Sun, MD, PhD, Oscar Abilez, MD, PhD, Antje Ebert, PhD, Leng Han, PhD, Shijun Hu, PhD Mateo Wheeler, MD, PhD, y Li Wang, PhD; Clinical Fellow Patricia Nguyen, MD; estudiantes de posgrado Michelle Yen y Chelsey Simmons; profesor asociado de ingeniería mecánica Bet Pruitt, PhD; profesor de fisiología molecular y celular Richard Lewis, PhD; profesor asistente de medicina Euan Ashley, MD, PhD; ex profesor y jefe de cirugía cardiotorácica Robert Robbins, MD; y profesor de cirugía Michael Longaker, MD.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de la Salud Nuevo Premio Innovador (DP2OD004437), el Instituto de Medicina Regenerativa de California y el Instituto Médico Howard Hughes.

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