Los objetivos potenciales de drogas, marcadores para el riesgo de leucemia identificado

Marcha 24, 2016 Admin Salud 0 0
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Los investigadores de El Genoma del Cáncer Atlas (TCGA) Red de Investigación han detallado y ampliamente clasificado las alteraciones genómicas que subyacen a menudo desarrollan la leucemia mieloide aguda (LMA), un cáncer mortal de la sangre y la médula ósea. Su trabajo presenta una imagen de un tumor caracterizado por relativamente pocas mutaciones en comparación con otros tipos de cáncer que afectan a los adultos. También encontraron que la LMA está fuertemente influenciada por mutaciones en los genes que causan los cambios epigenéticos (cambios químicos en el genoma que no cambian la secuencia de nucleótidos del ADN), lo que puede influir en la expresión de los genes. TCGA es apoyado y gestionado por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) y el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), ambos parte de los Institutos Nacionales de Salud en conjunto.

Los hallazgos, que aparecieron en línea 01 de mayo 2013, el New England Journal of Medicine sentaron las bases para identificar posibles objetivos de medicamentos y estrategias de tratamiento nuevo para la LMA. También pueden ofrecer una mejor orientación para predecir la severidad de la enfermedad para los pacientes individuales.

"Estos resultados proporcionan nuevas e importantes ideas en el genoma de un cáncer mortal y difícil de tratar, y hacer hincapié en el poder y el alcance del proyecto Atlas del Genoma del Cáncer," dijo el director del NIH Francis S. Collins, MD, Ph.D.




"En lugar de tan sólo instantáneas aleatorios de pacientes individuales, este estudio proporciona una visión más detallada de los genomas aberrantes AML que nunca teníamos antes", dijo el Director NHGRI Eric D. Green, MD, Ph.D. "Tiene el potencial de nuevas líneas de investigación abiertas AML, y tal vez, en el diseño de nuevas terapias, su impacto se podía sentir en el futuro cercano ".

AML, la forma aguda más común de leucemia en adultos, se desarrolla cuando glóbulos blancos inmaduros no maduran y en su lugar se acumulan en la médula ósea. Las células de leucemia reducen la producción de células sanguíneas sanas, lo que conduce a la anemia, sangrado anormal y la infección, y, si no se trata, la muerte.

Los investigadores examinaron los genomas de muestras de tumores de 200 casos de adultos de aparición espontánea, AML. Estos casos representan todos los subtipos conocidos de AML en aproximadamente la misma proporción de la población general. De esta manera, el estudio ha proporcionado una visión realista de la enfermedad, en particular en el número y la frecuencia de las alteraciones genómicas. Cada genoma AML se comparó con el genoma normal, derivada de una muestra de piel del mismo paciente. De las 200 muestras, 50 fueron analizados por secuenciación de todo el genoma, que es un examen del patrón del ADN de las células. Los investigadores analizaron las regiones codificantes de proteínas del genoma en el resto de muestras, y se utilizan nuevos métodos de secuenciación de gran alcance para mirar a los cambios de ARN en cada caso.

Mediante el estudio de un gran número de casos de LMA, los investigadores fueron capaces de predecir que se identificó prácticamente todas las mutaciones se producen en al menos un 5 por ciento de los pacientes con LMA. Sorprendentemente, se encontró que, en general, los genomas de AML tienen relativamente pocas mutaciones, y estos tumores se encuentran entre los tumores de los adultos menos mutados. El número medio de mutaciones en los genes para cada AML genoma era 13, en contraste con los tumores sólidos como los de mama, pulmón o el cáncer de páncreas, que a menudo tienen cientos de genes mutados.

Debido a que los investigadores encontraron más de 1600 genes que fueron mutados por lo menos una vez en las 200 muestras, se han organizado los genes mutados de forma recurrente en nueve categorías de acuerdo a su función o las vías conocidas involucradas. Algunas de estas categorías incluyen genes supresores de tumores, genes de señalización y modificadores epigenéticos, con la última clase es el gen más frecuentemente mutado en el estudio. Los cambios epigenéticos son alteraciones del ADN, que suelen implicar la adición o eliminación de etiquetas químicas (tales como grupos metilo), que pueden afectar cuando los genes se activan y desactivan.

"Este conjunto de datos ayuda a integrar lo que fue la información previamente fragmentado", dijo el co-líder de Timothy J. Ley, MD, director asociado de la genómica del cáncer en el Instituto del Genoma de la Escuela de Medicina de la Universidad Washington en St. Louis. "No nos dimos cuenta de cómo algunas mutaciones recurrentes no estaban allí, y nadie pensaba siquiera hace cinco años, que la LMA se asoció con una alta frecuencia de mutaciones en los genes que codifican modificadores epigenéticos".

Encontrar relativamente pocos genes mutados de forma recurrente, alteraciones todavía frecuentes en los genes que ayudan a la expresión de genes de control, los investigadores pueden haber reducido la búsqueda de objetivos farmacológicos probables y marcadores de la enfermedad.

Otros resultados también eran un poco 'sorprendente. Los investigadores sabían que las mutaciones en los genes de señalización, el crecimiento de células que ayudan a controlar y el desarrollo, eran muy comunes en la LMA, y pensé que todas las muestras AML pueden tener al menos una mutación del gen indicador. Pero los resultados han demostrado que estos genes están mutados TCGA en sólo el 60 por ciento de los casos. Estos incluyen mutaciones en el gen FLT3, se presenta en aproximadamente un tercio de los casos, por lo que es uno de los genes más frecuentemente mutados en la LMA. FLT3 es importante para el desarrollo de las células sanguíneas normales. Los investigadores también encontraron que muchos pacientes con LMA tienen mutaciones en tres genes comúnmente mutado contemporánea: FLT3, NPM1 y dnmt3a. Los pacientes con esta combinación de mutaciones de genes parecen tener un subtipo único de AML.

Los investigadores encontraron inesperadamente mutaciones recurrentes en cohesin genes que son importantes en la división celular.

El estudio es el primero en informar de un gen mutado microARN recurrentemente en la LMA. Los microARNs pueden jugar un papel importante en la regulación de la expresión génica, en particular en fuera de la actividad de los genes.

Reordenamientos cromosómicos anormales y fusiones de genes (en la que dos genes se combinan para formar un nuevo gen modificado) a menudo son útiles para el diagnóstico y proporcionan información de pronóstico en pacientes con AML. El estudio encontró que muchas de estas fusiones que no habían sido descritas, y casi la mitad de las muestras de AML se encontró que tenían las fusiones de genes.

Actualmente, sólo un par de buenos marcadores existen para ayudar a las decisiones de tratamiento para la mayoría de los pacientes con riesgo intermedio. Algunos de los genes mutados recurrentemente identificados en este estudio puede proporcionar una mejor información pronóstica que serán relevantes para los pacientes con LMA.

"Nunca hemos tenido una visión más amplia de la LMA, y este conjunto de datos se extraerán por los investigadores durante años", dijo el co-líder de Richard Wilson, Ph.D., director del Instituto del Genoma de la Universidad de Washington. "Estos resultados son probablemente identificados cada lugar donde un cambio - y tal vez nuevos fármacos -. También podrían ser útiles para perfeccionar nuestra comprensión de la importancia de las mutaciones individuales para la clasificación de la enfermedad y el pronóstico, y le ayudará a construir modelos enfermedad mejor ".

"Estos resultados permitirán a los investigadores a examinar las muestras de pacientes para los modelos de mutación y vías existentes y para iniciar nuevos estudios para tratar de entender las relaciones entre estas mutaciones genéticas y los resultados del tratamiento", dijo Ley.

"Este estudio de la LMA refuerza el valor de un enfoque que estamos usando para estudiar la diversidad genómica entre los tumores de muchos tipos diferentes de cáncer, e incluso dentro de un mismo tipo de cáncer, como la LMA", comentó el director del NCI, Harold Varmus , MD "Solamente un análisis sistemático de los tipos de cáncer se pudo encontrar patrones claros como la aparente importancia en la LMA de mutaciones genéticas que conducen a cambios en la expresión de genes y rasgos celulares."

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