Los resultados deberían ayudar a la investigación de la causa de la ELA

Mayo 28, 2016 Admin Salud 0 6
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Dos grupos de investigadores de la Northwestern University han encontrado una nueva característica patológica de la esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades neurodegenerativas (ELA) a nivel molecular. Neurólogos y bioquímicos muestran cómo y por qué la superóxido dismutasa proteína mutada (SOD1), que se asocia con una forma familiar de ALS, se vuelve vulnerable y propenso a la agregación y también proporcionan pruebas que relacionan la aparición de la enfermedad, con la formación de agregados intermoleculares.

Los resultados, que tienen implicaciones para los nuevos tratamientos para la enfermedad devastadora, fueron publicados en línea esta semana en dos artículos en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS).

La ELA es una enfermedad incapacitante causada por la degeneración progresiva de las neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal. La causa y el desarrollo (patogénesis) de la enfermedad fatal no se conocen, y no existe un tratamiento eficaz. Hace quince años, un consorcio internacional liderado por Teepu Siddique, MD, Profesor Les Turner Fundación ELA/Herbert C. Fundación Wenske en la Escuela de Medicina Feinberg de la Northwestern, asigna el primer gen ALS en el cromosoma 21. Más tarde, encontraron que las mutaciones en el gen SOD1 son responsables del 20 por ciento de las familias (hereditario) los casos de ELA. Siddique y sus colegas también han dado los primeros modelos de ratones transgénicos de la ELA.




Aunque se han identificado más de 100 tipos de una sola mutación en el gen SOD1 y varias líneas de modelos de ratón desarrollado, una pregunta clave sigue sin respuesta: ¿Cómo funciona la mutación genética altera la proteína increíblemente estable para que sea tan tóxico que mata a las neuronas motores y las causas de las enfermedades neurodegenerativas?

La presencia de agregados de proteínas es común a muchas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la ELA y la enfermedad de Alzheimer, el Parkinson y las enfermedades priónicas, pero la relevancia de estos agregados a la enfermedad no se entiende bien. En los pacientes con ELA con mutaciones SOD1 y modelos de ratones que sobreexpresan SOD1 mutante, se identificaron los agregados SOD1-positivos en las neuronas. Los investigadores no saben si estos agregados son causal, inocuos o incluso beneficiosos para la ELA. Además, el mecanismo molecular cuya mutantes SOD1 fundamental formar agregados no está clara.

Hace seis años Siddique y Han-Xiang Deng, MD, profesor asociado de neurología en la Escuela Feinberg, comenzó a desarrollar y analizar varios modelos de ratones transgénicos SOD1 y encontró, como se informa en la primera de dos documentos PNAS, que agrega e insoluble SOD1 es la forma patógena que causa la enfermedad. La agregación se produce en la mitocondria, la central eléctrica de la célula, se daña.

"También descubrimos un mecanismo por el cual las moléculas" normales "de SOD1 son reclutados en la presencia de proteínas SOD1 mutante para participar en la patogénesis de la ELA mediante la formación de enlaces disulfuro intermoleculares", dijo Siddique. "Este fenómeno es algo similar a la contratación observado en los trastornos por priones y proporciona sitios moleculares para la intervención terapéutica." Este mecanismo molecular también puede ayudar a explicar otros tipos de ELA en el que no se han encontrado mutaciones en SOD1.

La forma normal de SOD1 es una molécula que consta de dos partes idénticas, cada una con una cadena de aminoácidos, iones uno cobre, iones de zinc y un enlace disulfuro intramolecular - un enlace dentro de una molécula que estabiliza la estructura de la SOD1. Enlaces disulfuro intermoleculares, o enlaces cruzados, son bonos incorrectas que se forman entre, no dentro, moléculas SOD1.

"Hace un año nos demostró que las mutaciones de la ELA tienen el mayor efecto en la forma inmadura de la proteína SOD1, haciendo que se misfold y formar enlaces disulfuro incorrectos que facilitan la agregación de proteínas", dijo Thomas V. O'Halloran, profesor la química. "Esos fueron los experimentos en tubos de ensayo, pero queríamos saber si nos íbamos a encontrar el mismo proceso en un entorno fisiológico."

Para investigar su hipótesis, O'Halloran y Yoshiaki Furukawa, un ex becario postdoctoral en el laboratorio de O'Halloran, colaboraron con Siddique y Deng. Como se informó en el segundo artículo de PNAS, demostrar que el aumento de estrés oxidativo que conduce a la SOD1 mutante proteínas forman enlaces disulfuro incorrectos en el inicio de su vida. Los investigadores aislaron y se examinaron los agregados de la médula espinal de ratones con ELA en modelos. En los ratones enfermos científicos encontraron enlaces disulfuro intermoleculares que reticulados moléculas SOD1 juntos, resultando en la formación de agregados insolubles. Agregados de SOD1 eran específicos para la médula espinal, la parte del cuerpo más dañado en ALS. Los tejidos no afectados por la enfermedad, tales como el cerebro y el hígado, no tenían agregados.

La oxidación y la agregación de proteínas se ha sospechado a desempeñar un papel importante en la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas, así como en el proceso normal de envejecimiento. Sin embargo, la relación entre la oxidación de proteínas, la agregación de proteínas y la neurodegeneración sigue siendo poco clara. El paradigma intermoleculares disulfuro entrecruzamiento oxidativo creado por investigadores de la Northwestern ofrece enlaces directos entre la oxidación de proteínas, la agregación de proteínas y la neurodegeneración en mediada SOD1 ALS. Este mecanismo puede jugar un papel importante no sólo en ALS SOD1 mediada, pero también en algunos otros trastornos neurodegenerativos.

"Para algunos investigadores de tiempo han pensado que el cobre, lo que hace que la proteína sea de color verde azulado, era el villano de esta enfermedad", dijo O'Halloran. "Pero la cifra se ha ido acumulando a decir que algo puede ser responsable de la toxicidad. Nuestros resultados sugieren que el estado del puente disulfuro, una parte descuidado durante mucho tiempo de la proteína SOD1, juega un papel clave. Las mutaciones parecen ALS predisponer SOD1 para formar enlaces disulfuro incorrectos que conducen a la agregación de proteínas y tal vez el comienzo de la enfermedad. Si se confirman estas ideas, nuestro siguiente paso es buscar aproximaciones terapéuticas para prevenir la formación de disulfuro agregados entrecruzados. "

Además Siddique, Deng (autor principal), O'Halloran y Furukawa, otros autores en el documento titulado "La conversión al fenotipo ALS se asocia con agregados insolubles de mutante ligado intermolecular y el tipo salvaje SOD1 en las mitocondrias" son Yong Shi, Hong Zhai, Ronggen Fu, Erdong Liu, George Gorrie, Mohammad S. Khan, Wu-Yen Hung, Eileen H. Bigio, Thomas Lukas y Mauro C. Dal Canto, todos de la Escuela de Medicina Feinberg.

Además O'Halloran, Furukawa (autor principal), Siddique y Deng, el otro autor del artículo de PNAS titulado "proteína reticulada Disulfide representa una fracción significativa de los agregados ALS SOD1 asociados a la médula espinal de ratones modelo" es Ronggen Fu, tecnólogo Investigación en la Escuela Feinberg.

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