Los tumores cancerosos proporcionan información pro-metastásico en vesículas secretadas

Mayo 31, 2016 Admin Salud 0 7
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Los investigadores del cáncer han sabido desde hace más de un siglo que los diferentes tipos de cáncer se desarrolla sólo en órganos específicos favoritos. Pero nadie ha sido capaz de determinar los mecanismos de la metástasis específica de órganos, la denominada solución de "semilla y el suelo" teoría de 1889. Los nuevos datos que podrían ayudar a arrojar luz sobre esta hipótesis fue proporcionada por un equipo de investigadores de Weill Cornell Medical College, Sloan-Kettering Cancer Center Memorial, y sus colaboradores, que propone un nuevo mecanismo de control de la metástasis del cáncer que ofrece fresco potencial de diagnóstico y tratamiento.

Los resultados, recientemente publicados en línea en la revista Nature Medicine, muestran que las células tumorales de melanoma liberan pequeñas vesículas "exosomas" (partículas microscópicas como "burbujas" llenos de muchas moléculas diferentes, como las proteínas y ácidos nucleicos) que viajan hasta los huesos, hígado, pulmón y cerebro. Este material celular se fusiona con estos órganos y establece un entorno propicio para la propagación de las células cancerosas.

Estos exosomas cáncer peligrosos tienen muchos efectos, dicen los investigadores, como el iniciador de la inflamación, la promoción de los vasos sanguíneos y "educar" a las células progenitoras de la médula ósea para participar en la cascada metastásica pronto por venir.




El hecho de que estos exosomas circulan en la sangre - y por lo tanto son fácilmente medibles y accesible - podría proporcionar una ventaja para el diagnóstico de cáncer, el pronóstico y el tratamiento, dicen los investigadores.

"El perfil exosome podría ser útil de muchas maneras - para ayudar a detectar el cáncer temprano, para predecir la agresividad del tumor y la respuesta a la quimioterapia u otro tratamiento de un paciente, y para comprender el riesgo de recurrencia o propagación del cáncer antes de los métodos tradicionales serían capaces ", dice el Dr. David C. Lyden, el Stavros Niarchos Profesor S. Asociado en Cardiología Pediátrica, Profesor Asociado de Pediatría y Biología Celular y del Desarrollo en el Weill Cornell Medical College y neurociencia pediátrica oncólogo del Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering.

"Creemos que cada tipo de tumor tendrá su propio perfil de proteínas exosomal que representará a cada subtipo de cáncer", dice el Dr. Jacqueline F. Bromberg, un médico adjunto asociado en el Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering y profesor asociado de medicina en el Weill Cornell, que el estudio de cáncer de mama. "Las proteínas exosomal será útil para el pronóstico para predecir qué pacientes, incluidos los que desarrollan décadas después del diagnóstico inicial de la enfermedad, probablemente estarán en riesgo de enfermedad metastásica futuro."

Dr. Lyden y el Dr. Bromberg son co-autores principales del estudio.

Autor del estudio, el Dr. Héctor Peinado, profesor de biología molecular en el Departamento de Pediatría del Weill Cornell Medical College, dice que el estudio sugiere que el tratamiento eficaz del cáncer debe ser de varias capas. "Si, en el futuro, hemos sido capaces de encontrar una manera de controlar la" educación "de las células de la médula ósea, así como la liberación y el contenido de los exosomas tumorales en pacientes con cáncer, seríamos capaces de limitar y reducir la La propagación del cáncer y mejorar la calidad de vida y la supervivencia del paciente, "dice.

Not Just bolsas de basura

Dr. Lyden y sus colegas han estado mucho tiempo tratando de descifrar los procesos bioquímicos que producen el "nicho premetastásico" - los sitios en órganos distantes, que están listos para proporcionar un hogar acogedor para las células que se propagan desde el tumor primario . Él y sus colegas fueron los primeros en identificar las células derivadas de la médula ósea (BMDCs) resultaron ser crucial para la formación de este nicho. Este estudio trata de entender las señales que BMDCs listo para hacer su trabajo con el nicho. Se miraron exosomas, microvesículas secretadas por todas las células, que durante mucho tiempo han sido considerados como sólo bolsas de basura para volcar las proteínas celulares usados. Recientemente, exosomas sin embargo, se han encontrado contienen ARN, incluyendo ácidos nucleicos presentes en las células tumorales. El interés en los exosomas aumenta debido a su potencial de diagnóstico obvio.

Los investigadores estaban interesados ​​en ver si la hierba fuera exosomas melanoma realmente participado en el curso del cáncer - y descubrieron que lo hacen, y en gran medida.

"Después de su liberación desde el tumor primario, exosomas derivados de células de melanoma se fusionan con las células de los órganos y los ganglios linfáticos a distancia metastásico, la mediación de permeabilidad vascular y la inflamación, promoviendo así la formación de nichos pre-metastásicas mejorar el futuro crecimiento metastásico ", dice el Dr. Lyden.

Según el Dr. Peinado, un número de proteínas exosomal se transfieren de exosomas para BMDCs donde pueden reprogramar o "educar" a las células para participar en la cascada metastásica. "Hemos encontrado una proteína oncogénica, llamada economía de mercado, que es producida por tumores altamente metastáticos y se empaqueta en exosomas pro-metastásicos. Los exosomas tumorales circulan, fusible y transfieren su información, incluyendo la oncoproteína MET, a muchas células, como las células La médula ósea, que a su vez promueve un fenotipo pro-metastásico ", dice.

También encontraron que la formación de BMDCs de exosomas es de larga duración, y esto puede explicar cómo un tumor latente durante décadas se desarrolla repentinamente la enfermedad metastásica. Estos resultados son cruciales, dice el Dr. Bromberg, porque "la médula ósea educación es la clave de la recurrencia de la enfermedad y puede incluso fomentar un cáncer secundario futuro."

El examen de muestras de sangre humana, los científicos encontraron una firma distinta de proteínas exosomal (incluyendo MET) en pacientes con estadio IV melanoma metastásico que no ha sido ampliamente encontrados en exosomas sangre de pacientes con melanoma metastásico.

Dicen que esta proteína firma podría utilizarse para predecir qué pacientes con enfermedad en estadio III y metástasis en los ganglios linfáticos locales que luego pasar a desarrollar metástasis a distancia. "Los métodos de tratamiento pueden ser iniciados anteriormente en estos pacientes de alto riesgo para prevenir la progresión de la enfermedad", dice el Dr. Lyden. "Nuestros resultados han demostrado que la expresión de la oncoproteína MET, que puede analizarse fácilmente en un simple análisis de sangre, podría ser utilizada como un nuevo marcador de la enfermedad metastásica en pacientes con melanoma."

Luego, los investigadores descubrieron dos formas de reducir la metástasis inducida exosomal. Una forma fue para dirigir la proteína, RAB27A, responsable de la producción de exosomas. Otra fue para educar de forma proactiva BMDCs utilizando exosomas producidas por las células del melanoma, que rara vez hacen metástasis.

"Hemos encontrado que las proteínas de menos o no metastásicos exosomal pueden educar a las células de la médula ósea no evitar participar en el proceso metastásico", dice el Dr. Lyden. "Estamos trabajando para determinar qué proteínas exosomal específicos pueden ser responsables de la prevención de afectación metastásica.

"Este concepto podría aplicarse la noche a la clínica, donde las proteínas exosome no metastásicos pueden ayudar a prevenir la aceleración del crecimiento del tumor y la metástasis, permitiendo a los pacientes con cáncer a vivir más tiempo", dice.

Los co-autores incluyen al Dr. Irina Matei, Bruno Costa-Silva, Caitlin Williams, el Dr. Guillermo Garcнa-Santos, Dr. Ayuko Nitadori-Hoshino, la doctora Karen Badal y el Dr. Caitlin Hoffman de Weill Cornell Medical College; Masha Aleckovic, Dr. Benjamin A García, y el Dr. Yibin Kang de la Universidad de Princeton; Dr. Simon Lavotshkin de la Universidad de Columbia; Dr. Vilma R. Martins del Centro Internacional para la Investigación y Educación, Hospital AC Camargo, Sгo Paulo, Brasil; Dr. Gema Moreno-Bueno y Marta Hergueta-Redondo, Departamento de Bioquнmica, Autуnoma Universidad de Madrid (UAM), Instituto de Investigaciones Biomйdicas 'Alberto Sols ", Consejo Superior de Investigaciones Cientнficas (CSIC) -UAM, IdiPAZ (Instituto de Salud Investigaciуn La Paz) y el Centro de Cáncer MD Anderson Fundaciуn, Madrid, España; Dr. Ciro M. Ghajar, del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley; Dr. Margaret K. Callahan, Dr. Jedd D. Wolchok, el Dr. Paul B. Chapman, la doctora Mary Sue Brady, y el Dr. Yuan Jianda de Sloan-Kettering Cancer Center Memorial; Dr. Johan Skog desde exosome Diagnostics Inc., Nueva York; y el Dr. Rosandra N. Kaplan, del Instituto Nacional del Cáncer.

La investigación fue apoyado por becas de la Fundación contra el Cáncer y la Sangre de los Niños, la Fundación Manning, la Fundación Hartwell, Oncología Pediátrica Terapéutica Experimental investigadores Consorcio, Stavros Niarchos Fundación S., Fundación Champalimaud, La Nancy C. y Daniel Fundación P. Paduano, La Fundación Mary Kay, el quinto distrito de la Asociación Americana para la Educación Progresista Helénica, la Fundación Malcolm Hewitt Wiener, el Instituto Nacional del Cáncer, la Fundación Nacional para la Investigación del Cáncer, Susan G. Komen for the Cure, Fundaciуn Para El Fomento en Asturias de la Investigaciуn Cientнfica Aplicada y la Tecnologнa, Fundación Universidad de Oviedo, La Fundación de Beth C. Tortolani, Fondo de la Familia Sussman, Carlos y Fundación Marjorie Holloway, Manhasset Breast Cancer Fund, los Institutos Nacionales de Salud, de Amparo a la Pesquisa do Estado de Fundaзгo Sгo Paulo , la Fundación Nacional para la Ciencia, la Fundación George Best Costacos y la Sociedad Americana para la Misa Premio de Investigación Espectrometría.

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