Luchar contra el cáncer y conducir las reacciones inmunes: Nuevo mecanismo para la inhibición del proteosoma reversible

Junio 5, 2016 Admin Salud 0 11
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Lo que hace que las células de cáncer tan peligroso es que crecen en una no regulada y proliferan mucho más rápido que otras células. El proteasoma, un gran complejo de proteínas, juega un papel clave en este proceso: Al descomponer proteínas usadas para su reciclaje, lo que allana el camino para el siguiente ciclo. Nueva Esperanza fue creada hace varios años con el descubrimiento de que los proteasomas inhibidoras se pueden utilizar como un medio para poner un freno para el crecimiento celular. Mientras tanto, el primer medicamento que utiliza este enfoque, bortezomib, genera unos ingresos de más de mil millones de dólares por año. Sin embargo, también inhibe otras proteínas importantes y, así, desencadena una serie de efectos secundarios graves. Por lo tanto, existe una alternativa de investigación mundiales.

Una variante de la proteasoma, la inmuno-proteasoma, es un actor importante en otro proceso vital: la reacción inmune. La producción de la insulina humana en bacterias modificadas genéticamente es una bendición para los pacientes diabéticos. Pero el cálculo de dosis requeridas y la inyección de insulina a diario es una carga considerable. El trasplante de células pancreáticas productoras de insulina a partir de cerdos intactos podría ser una solución, pero la reacción inmune se interpone en el camino. Si los médicos fueron capaces de frenar la inmuno-proteasoma temporalmente, podría obtener la reacción de rechazo bajo control.




En ambos casos, la intervención de focalización como específicamente como sea posible es esencial para minimizar el daño causado por los efectos secundarios. Además Bortezomib otros dos inhibidores del proteasoma - Carfilzomib y la Salinosporamida A, derivados de un veneno producido por una bacteria marina - ya están sometidos a ensayos clínicos humanos. En investigaciones anteriores, el equipo del profesor Groll logró explicar el mecanismo de acción de ambos principios. Siguen el mismo principio, que es considerablemente más específico que Bortezomib en la unión a la ubicación deseada en el proteasoma y así producir significativamente menos efectos secundarios. Sin embargo, cuando entren en vigor, destruir los proteasomas irreversiblemente. Mientras que las células sanas sobreviven mediante la construcción de un nuevo proteasoma, las células cancerosas que crecen rápidamente se asfixian en su basura y terminan en la apoptosis.

La distribución de ambos de estos bloqueadores de proteasoma es una reacción en dos etapas. La molécula pequeña se ajusta a un sitio específico en el proteasoma como una llave de entrar en una cerradura. Sin embargo, el acoplamiento reversible al sitio de unión es seguida por una formación de anillo irreversible que impide que la clave de ser retirado. La elección de otro líder del grupo, el profesor Michael Groll und Dr. Melissa Graewert fueron capaces de lograr una formación de anillo reversible. El nuevo grupo de cabeza contiene un aldehído y un grupo ceto en la vecindad inmediata. También reaccionar con los sitios de unión para el proteasoma mediante la formación de un anillo. Sin embargo, la reacción de estos dos grupos es reversible: La clave se puede quitar de la cerradura y el proteasoma puede reanudar su trabajo.

Como parte de su trabajo con el apoyo del Cluster de Excelencia Centro de Proteína Ciencia Integrada Mónaco (CIPSM), los científicos fueron capaces de confirmar la hipótesis de TUM mecanismo mediante el uso de rayos X análisis de la estructura cristalina del proteasoma inhibe. También quedó claro cómo este mecanismo vinculante podría desarrollarse en un fármaco con menos efectos secundarios. Además del grupo de cabeza, el mecanismo de unión contiene una cadena corta de aminoácidos que pueden ser diseñados para caber en los bolsillos de unión de la proteasoma. Mediante la variación de los aminoácidos, la unión puede ser optimizado para atacar específicamente inmuno-proteasomas.

"El mecanismo reversible de dos pasos unión muestra aquí es exclusivo de los proteasomas," dice Michael Groll, quien ocupa la cátedra de Bioquímica en el Departamento de Química de la Universidad Técnica de Mьnchen. "Esto explica la alta selectividad y sugiere efectos secundarios relativamente menores. La reacción reversible abre una gama muy amplia de aplicaciones. Ahora podemos desarrollar estos mecanismos de unión más en la dirección de los agentes inmunosupresores." Es sólo este desafío los investigadores ahora están asumiendo, en estrecha colaboración con los médicos, a través de una nueva iniciativa de SFB-transregional: ". Biología de celular xenogénica y el trasplante de órganos - de banco a la cama"

Esta investigación fue financiada por subvenciones de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, Cluster de Excelencia Centro de Proteína Ciencia Integrada Mónaco, CIPSM y SFB 595) y la Fundación Traudl Engelhorn y Peter (Melissa Graewert). Los experimentos de cristalografía de rayos X se realizaron en la línea de luz PXI de la Swiss Light Source, Paul Scherrer Institut, Villigen, Suiza.

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