"Materia oscura" Genómica de pulmón embrionario controla el correcto desarrollo de las vías respiratorias

Junio 13, 2016 Admin Salud 0 5
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Secuenciación a gran escala ha permitido a los investigadores a identificar miles de RNAs no codificantes. Los pequeños RNAs no codificantes, incluyendo microRNAs, se sabe que son actores importantes en la regulación de la expresión génica en muchos contextos, incluyendo el desarrollo de la tela. Por otro lado, la función de largos ARNs no codificantes (lncRNAs) es menos conocida.

La investigación dirigida por Ed Morrisey, PhD, Profesor de Medicina y Biología Celular y del Desarrollo en la Escuela de Medicina de Perelman de la Universidad de Pennsylvania y director científico de la Penn para la Medicina Regenerativa, ha identificado cientos de estos lncRNAs, a veces llamado los "genómica de materia oscura", que se expresa en los pulmones en desarrollo y en adultos. Sus hallazgos, descritos y en la portada de la edición actual de Genes and Development, revelan que muchos de estos lncRNAs en pulmón a regular la expresión génica mediante la apertura y cierre de los genes cercanos andamio ADN.




El equipo identificó 363 largos ARNs no codificantes en embriones de ratón de pulmón y de adultos. Ellos muestran que estos lncRNAs se encuentran a menudo cerca de factores de transcripción en el genoma del pulmón líneas celulares. "Hemos definido una nueva asociación de largas proteínas ARNs no codificantes llamadas factores de transcripción que se unen a secuencias específicas de ADN y la identidad de las células de control y la función", dice Morrisey. "Esta asociación es importante para el desarrollo de pulmón en embriones de ratón, y al menos para uno de estos largos ARN no codificantes, que son importantes para la función de pulmón humano."

Rutas críticas para el desarrollo,
enfermedad

El equipo identificó una lncRNA, llamado NANCI, que regula el factor de transcripción Nkx2.1 crítico. Este factor es el primer pulmón de marcadores moleculares en el ratón y el desarrollo humano y es esencial para que los pulmones maduren adecuadamente en un embrión.

NANCI parece actuar Nkx2.1 aguas arriba, pero aguas abajo de Wnt, una ruta crítica para especificar el tipo de células posteriormente desarrollar tejido pulmonar. Derribo de expresión NANCI durante el desarrollo pulmonar que conduce a la reducción de Nkx2.1 expresión e imita los defectos debido a la pérdida de una copia del gen Nkx2.1, incluyendo disminución de la expresión de proteínas surfactantes. Estas proteínas ayudan en el marcado de las bacterias invasoras de pulmón para la destrucción por el sistema inmune.

Es importante destacar que los pacientes con mutaciones en un solo ejemplar de Nkx2.1 menudo tienen síndrome cerebro-pulmón-tiroides, que se caracteriza por dificultad respiratoria después del nacimiento y acompañado de la reducción de expresión de la proteína surfactante. "También hay un informe de un paciente con una deleción en NANCI Nkx2.1 pero no los que tienen el síndrome cerebro-pulmón-tiroides, lo que sugiere que las mutaciones en otros lncRNAs NANCI y puede ser la base de la enfermedad humana", explica Morrisey.

Además NANCI, el equipo identificó otro lncRNA, quien llamó LL34, que regula la señalización del ácido retinoico, otra ruta importante para el desarrollo de pulmón en estadio precoz. LL34 es altamente expresado en el desarrollo temprano intestino anterior, una región del embrión que genera diferentes tipos de tejido, incluyendo de pulmón, tiroides y el hígado. Desmontables de LL34 expresión conduce a la disminución de la señalización de ácido retinoico, lo que sugiere que este lncRNA puede desempeñar un papel en el desarrollo temprano del pulmón, así como otros tejidos controlados por esta vía.

Mientras que otros lncRNAs expresan en el pulmón, que MALAT1, primero puede tener un papel en la progresión del cáncer, los datos generados por el laboratorio Morrisey proporciona una visión única de lncRNAs que regulan el desarrollo del pulmón. "Estamos seguros de que estos nuevos datos proporcionan la base para una mejor comprensión de cómo el transcriptoma no codificante regula el desarrollo de los tejidos y también el mantenimiento de los tejidos adultos," dice Morrisey.

El trabajo futuro será dirigida hacia la comprensión de cómo estos lncRNAs controlan el desarrollo de los pulmones, así como la regeneración de los pulmones adultos usando tanto sistemas de modelo de ratón y humana.

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