Medusa-estructura de la red de regulación de genes: Dominio de factores de transcripción en el cáncer

Mayo 28, 2016 Admin Salud 0 10
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En las últimas décadas, los investigadores están tratando de entender los mecanismos moleculares que subyacen a varias enfermedades, incluyendo el cáncer, se han aprovechado de los microarrays de ADN para interrogar a los tejidos diana de pacientes para el nivel de expresión de miles de genes a la vez. Juntos, esta expresión de genes estado de cada gen en el genoma, medida como el nivel de sus transcripciones, constituye el perfil de expresión génica. Como cada una de las decenas de miles de genes se pueden activar o desactivar un perfil de expresión de genes contiene información compleja, similar a un enorme código de barras con decenas de miles de dígitos para cada muestra.

Si bien los datos de microarrays se utilizó inicialmente por los cazadores de genes para identificar nuevos genes, como los que están activos sólo en muestras de tejido tumoral particulares, los investigadores aprendieron a utilizar las herramientas computacionales sofisticados para clasificar estos códigos de barras en subgrupos y encontrar subgrupo firmas específicas. En la investigación del cáncer, tales como el análisis estadístico de los patrones de expresión génica puede servir para identificar nuevos subtipos de cáncer y ayudar a clasificar a los pacientes con mayor precisión. Sin embargo, sólo hay tanto que el reconocimiento de que la fuerza bruta modelo computacional puede ofrecer.

Los biólogos también les gustaría saber: Si el patrón particular de la expresión génica es? ¿Cómo sabe la célula como "escribir" el código de barras a lo largo, que define el nivel de expresión de genes después de genes, a través de decenas de miles de genes, con el fin de codificar tipos fiables de las células y los fenotipos de las células cancerosas? Aunque no es hecha a menudo por los biólogos computacionales usando análisis estadístico para extraer la información, esto es una cuestión biológica central y fundamental.




Un equipo de investigadores del Hospital de Niños de la Escuela de Medicina de Harvard, dirigido por Huang Sui (que ahora trabaja en la Universidad de Calgary) han analizado los perfiles de expresión génica, precisamente, con esta pregunta en mente. En un trabajo publicado en la edición de mayo de 2011, de Biología y Medicina Experimental, el Dr. Huang y sus estudiantes, Guo Feng y Trivedi, ofrecen un primer paso hacia la comprensión de la fuente del patrón estable de perfiles de expresión génica probando si los perfiles de expresión génica son, de hecho, fijado por una red de regulación de genes que tiene la estructura de una "Medusa", con un comando y control "cabeza" y un esclavo periferia, según lo propuesto por los teóricos.

"Tendemos a tener perfiles de expresión génica por sentado - al igual que el examinador forense ve huellas dactilares, sin siquiera preguntar cómo se están desarrollando los productos," dice el Dr. Huang. La expresión de un gen está regulada por tipos específicos de proteínas, factores de transcripción (TFS), de los cuales hay 2.000 o menos en el genoma humano. Así que, obviamente, todo el perfil de expresión génica, las decenas de miles de códigos de barras dígitos, viene determinada por la colectiva de estos TF.

Debido a que controlan la expresión de uno al otro, este subconjunto de genes TF formar una "red central" de la regulación mutua. Además, también deben controlar el "factor de transcripción" no proteico caballo de batalla de la célula, tales como las proteínas de las enzimas del citoesqueleto o metabólicos que también son reguladas por TF (como lo son todos los genes), pero no regular la expresión de otros genes. En este marco, la primaria, el código modelo de la expresión del gen bar está determinada esencialmente por la red central que representa la cabeza de Medusa y controla el dispositivo, pero los genes no reglamentarios, armas Medusa regulado (tentáculos)

Si todo el perfil de expresión génica, el código de barras que caracteriza el fenotipo de tipos de células, controlado por el núcleo de unos pocos miles de genes en lugar de todo el genoma de decenas de miles de genes entonces, como explica el Dr. Huang "Esto tendría consecuencias prácticas más allá de la biología teórica, porque facilitaría basados ​​patrones de expresión génica de caracterización y diagnóstico de enfermedades, lo que permite el cálculo eficiente centra en el núcleo de reglamentación."

El equipo de Huang ahora se ha utilizado una serie de perfiles de expresión génica de tejidos de cáncer de pulmón de un grupo de pacientes para demostrar que los patrones de expresión son consistentes con una red de medusas. Ellos encontraron utilizando diversas pruebas estadísticas que, en lugar de todo el conjunto de alrededor de 10.000 genes en los microarrays de ADN disponibles bajo mil genes de factores de transcripción se suficiente para clasificar las muestras de pacientes con cáncer de pulmón de acuerdo con el tipo de cáncer diagnosticado. El subconjunto de unos pocos cientos de TF realiza tan bien o mejor que el conjunto de aproximadamente 10.000 genes que representan una gran parte del genoma. El efecto persistió después de la corrección para el número de genes y los niveles de expresión.

Por el contrario genes metabólicos que corresponden a los brazos medusas subordinado, por lo que debe tener una influencia mínima en el perfil de expresión génica, realizado más mal en la misma comparación. Curiosamente, Huang y su equipo también descubrió que los microARNs, una clase de reguladores de la transcripción que no codifican proteínas, pero contienen una secuencia de nucleótidos complementaria a las transcripciones de codificación de proteínas que les permiten dirigen específicamente a este último y evitar la traducción en proteína, fueron aún más potentes factores de transcripción. Debido miRNAs son parte del núcleo de la regulación, no fue del todo sorprendente.

Pero ¿por qué se desempeñan mucho mejor que los factores de transcripción? Como explica Huang, siga señalando a la analogía de la regulación molecular para calcular el patrón de expresión génica, miRNAs actúan como "canalización funciones booleanas" de las redes - una vieja idea propuesta por primera vez por Stuart Kauffman en 1970. Los microARNs, a través de su acción a nivel post-transcripcional, ignorar la entrada de otros reguladores. Su presencia suprime la que, en teoría la red se llama dinámica caótica y permite a la red a la producción de patrones más estables de la expresión de genes capaces de auto-organización, los llamados estados atractores. La coexistencia de muchos de estos eran atractores estables es la base misma de la multi-celularidad y el cáncer, ya que estos fenotipos de células poseen distintos perfiles de expresión génica estable. Tal vez no es casualidad que los microRNAs aparecieron en evolución en la que las redes de genes de regulación se ha vuelto muy complejo y justo antes de la aparición de los organismos multicelulares.

Dr. Steven Goodman, editor en jefe de Biología y Medicina Experimental, dijo: "El trabajo de Huang y sus colegas apoyar el papel de la organización de la red de Medusa sugiere que la interpretación perfil de expresión génica se puede hacer en el contexto de nuestra más grande comprensión de la relación entre el perfil de expresión y la red subyacente ".

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