Metilación del ADN demostró que promover el desarrollo de los tumores de colon

Marcha 20, 2016 Admin Salud 0 4
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Dañados o genes defectuosos durante mucho tiempo han sido conocidos por ser la causa de algunos tipos de cáncer. En los últimos diez años, sin embargo, los científicos han descubierto que incluso los genes sanos se pueden activar o desactivar y pueden causar cáncer, sin cambio en la secuencia de ADN de la base - a pesar de cómo esto sucede permanece poco conocida.

Los investigadores en el laboratorio de Whitehead miembro Rudolf Jaenisch ahora han establecido una relación de causalidad directa entre la hipermetilación (la acumulación de demasiados moléculas de metilo en regiones del ADN) y el desarrollo de tumores de colon en ratones.

La investigación ha demostrado que la hipermetilación directamente de los genes supresores de tumores - genes "housekeeping" que mantienen las células de cáncer a raya. El estudio, publicado el 1 de diciembre en Genes and Development, encontró que la hipermetilación aumentó el número de tumores intestinales por 60-100 por ciento y aumentó significativamente el tamaño medio de los tumores en las primeras etapas microscópicas.




Mientras que la metilación del ADN se ha correlacionado con el desarrollo de tumores en numerosos estudios de los cánceres humanos, este es el primero en el trabajo vivo que demuestra una conexión causal en los mamíferos. Una mejor comprensión del proceso es una ruta prometedora para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de ciertos tipos de cáncer con efectos secundarios mínimos.

"Nuestra investigación encontró una familia de genes supresores de tumores en ratones que fue silenciado cuando metilado", dice el autor Heinz Linhart. "Esto es importante porque los mismos genes son conocidos por ser silenciados por la metilación en las células de cáncer de colon humano. Si somos capaces de activar el gen que crea este patrón de metilación anormal, el siguiente paso es averiguar si podemos revertir la patrón anormal simplemente mediante su desconexión, la reactivación de los genes que suprimen tumores. Esta es la esperanza terapéutica ".

La metilación del ADN y envasado de ADN de proteínas y otras moléculas (a menudo llamado mecanismos epigenéticos) para regular la actividad de ciertos genes y regiones genéticas, dependiendo de lo que cada célula debe hacer. Dado que casi todas las células de un organismo tiene la secuencia de ADN idéntico el "envase" de este ADN por estos mecanismos epigenéticos es un elemento clave para determinar la identidad de las células y ayuda a generar la amplia variedad de tipos de células que se encuentran en el cuerpo humano.

"Si tratamos de leer un libro que tenían las letras dispuestas en filas, que no podían entender", dice Linhart. "Sólo necesito las letras dispuestas en secuencia, necesitamos espacios y formatos para separar las letras en palabras, frases y párrafos. Del mismo modo, podemos imaginar el genoma humano como una lista de letras impresas, una tras otra, sin espacios o formateo. metilación y la proteína "packaging" de ADN ayuda a la célula "leen" y el sentido de la secuencia de ADN, para determinar qué genes necesitan estar activos para realizar una función particular, y que han de ser apagado ".

Como células se renuevan y se dividen, la metilación y el patrón característico de envasado normalmente se mantiene y se transmiten a las nuevas células, de modo que las células del corazón de nueva formación, por ejemplo, llevan los mismos instrucciones correctas para cómo comportarse con el fin de contraer y bombear la sangre.

Los problemas surgen, sin embargo, cuando hay demasiado poco para todos metilación del ADN (hipometilación) o demasiado en regiones específicas del filamento (hipermetilación) - ambos de los cuales se observan con frecuencia en el cáncer. Durante la última década, los científicos del Instituto Whitehead y en otros lugares han demostrado que el primer fenómeno - demasiado poco metilación en todo el genoma - está causalmente asociada con el desarrollo de cáncer.

El estudio más reciente Whitehead ha establecido una relación de causalidad directa entre la segunda forma de desequilibrio metilación - aumentos regionales en la metilación - y el desarrollo de tumores de colon. Los científicos hicieron esto dando ratones propensos a desarrollar tumores intestinales cuatro variaciones de una enzima que provoca la metilación. "Queríamos determinar el impacto de la inducción de la metilación en el desarrollo del tumor", dice Linhart. "Él inhibe, no hacer nada o promoverlo"

Sorprendentemente y lo más importante, la metilación parece dirigirse a regiones específicas del ADN y los genes dentro de ellas en lugar de ser distribuida al azar. "Encontramos que los genes supresores de tumores clave en ciertas regiones de ADN fueron silenciados meses antes de la aparición del cáncer", dice Linhart. Esta orientación específica se extiende a los órganos, así: un gen dado está metilado en el colon, por ejemplo, no se convierte en metilado en el bazo. La especificidad del proceso podría ser una gran ventaja para los enfoques de diagnóstico y terapéuticos basados ​​en la metilación del ADN.

"Las enzimas que silencian los genes de supresión tumoral sería metas fabulosas para el tratamiento", dice el autor principal Rudolf Jaenisch. "Si somos capaces de inactivar ellos y rescatar a las funciones de prevención del cáncer de estos genes, no habría efectos secundarios predecible. Y si podemos examinar la sangre circulante en busca de signos de metilación temprano, podría ser capaz de prevenir tumores en vía desarrollo ".

Aunque este estudio se centró en los ratones, Jaenisch señala que "los ensayos clínicos actuales usando un medicamento para inhibir la metilación en las personas con leucemia parecen retrasar la enfermedad."

Afiliación primaria de Rudolf Jaenisch es con el Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica, donde se encuentra su laboratorio y se lleva a cabo toda su investigación. También es profesor de biología en el Instituto de Tecnología de Massachusetts.

Cita: Heinz G. Linhart, Haijiang Lin, Yasuhiro Yamada, Eva Moran, Eveline Steine, Sumita Gokhale, Grace Lo, Erika Cantu, Mathias Ehrich, Timothy Él, Alex Meissner y Rudolf Jaenisch, "DNMT3B promueve la tumorigénesis in vivo por genes específicos de novo metilación y silenciamiento transcripcional ", Genes & Development, 01 de diciembre 2007; 21 (23)

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