Microbios para producir medicamentos contra el cáncer de bajo costo de ingeniería, Taxol

Mayo 20, 2016 Admin Salud 0 9
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La técnica, descrita en la edición del 01 de octubre de Science, podría reducir el costo de producción de Taxol y también ayudar a los científicos a descubrir nuevos fármacos para el cáncer y otras enfermedades, como la hipertensión y la enfermedad de Alzheimer, dijo Gregory Stephanopoulos, que dirigió el equipo de MIT y Tufts investigadores y es uno de los principales autores del documento.

"Si usted puede hacer Taxol mucho más barato, eso es bueno, pero lo que realmente hace que la gente emocionada es la posibilidad de utilizar nuestra plataforma para descubrir otros compuestos terapéuticos en una época de disminución de nuevos productos farmacéuticos y el rápido aumento de los costos para el desarrollo de drogas ", dijo Stephanopoulos, el WH Dow profesor de Ingeniería Química en el MIT.




Taxol, también conocido como paclitaxel, es un potente inhibidor de la división celular usa comúnmente para tratar de ovario, de pulmón y cáncer de mama. También es muy caro - alrededor de $ 10.000 por dosis, aunque el costo de fabricación de esta dosis es sólo unos pocos cientos de dólares. (Los pacientes suelen recibir una dosis.)

Se requieren de dos a cuatro árboles de tejo del Pacífico para obtener suficiente Taxol para el tratamiento de un paciente, por lo que en 1990, los bioingenieros ocurrió una manera de producir en el laboratorio a partir de células cultivadas, o mediante la extracción de productos intermedios clave de material vegetal como agujas califica decorativo. Estos métodos generan suficiente material para los pacientes, pero no producen una cantidad suficiente para la síntesis de variantes que pueden ser mucho más potente para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. Los químicos orgánicos han tenido éxito en la síntesis de Taxol en el laboratorio, pero estos métodos implican 35 a 50 puntos y tienen un rendimiento muy bajo, por lo que no son baratos. Además, seguir un camino diferente de la de las plantas, lo que hace imposible producir los intermedios de la vía y cambiar a nuevas variaciones, potencialmente más potentes.

"Al imitar la naturaleza, ahora podemos empezar a producir estos productos intermedios que la planta hace que la gente pueda mirarlos y ver si tienen terapéutico", dijo Stephanopoulos. Además, se pueden sintetizar variantes de estos compuestos intermedios que pueden tener propiedades terapéuticas para otras enfermedades.

La secuencia metabólica compleja que produce Taxol implica al menos 17 pasos intermedios y no es del todo clara. El objetivo del equipo era optimizar la producción de la primera dos intermedios de Taxol, taxadieno y taxadien-5-alfa-ol. E. coli no produce naturalmente taxadieno, pero lo hace sintetizar un compuesto llamado IPP, que está muy cerca de taxadieno. Estos dos pasos se producen normalmente sólo en las plantas. MIT asociado postdoctoral Ajikumar Parayil reconoció que la clave para una producción más eficiente es un camino bien integrada que no permite intermedios potencialmente tóxicos se acumulen. Para ello, los investigadores tomaron un enfoque de dos vías en la ingeniería de E. coli para producir taxadieno.

En primer lugar, el equipo se centró en la ruta IPP, que tiene ocho pasos, y determinó que cuatro de estas reacciones fueron de cuellos de botella en la síntesis - es decir, no hay suficiente enzima para esos pasos, por lo que todo el proceso es más lento. Parayil continuación, las bacterias diseñado para expresar múltiples copias de estos cuatro genes, la eliminación de cuellos de botella y acelerar la producción de IPP.

Para obtener E. coli para convertir IPP taxadieno, los investigadores añadieron dos genes de plantas modificadas para funcionar en las bacterias, que codifican para las enzimas necesarias para llevar a cabo las reacciones. También varió el número de copias de genes para encontrar la combinación más eficiente. Estos métodos han permitido a los investigadores para aumentar la producción de taxadieno 1.000 veces en los niveles alcanzados por otros investigadores utilizando ingeniería E. coli, y 15.000 veces en una cepa de control de E. coli que acaba de añadir dos genes de plantas necesaria pero no optimizar la expresión génica de una calle.

Después de la síntesis de taxadieno, los investigadores avanzaron la ruta mediante la adición de un paso más crítico hacia la síntesis de Taxol, la conversión de taxadieno a taxadieno 5-alfa-ol. Esta es la primera vez que taxadieno-5-alfa-ol fue producida en microbios. Todavía hay muchos más pasos para ir antes de llegar al intermedio de síntesis de bacatina III, de la que Taxol puede sintetizarse químicamente. "Aunque esto es sólo un primer paso, pero es un desarrollo muy prometedor y ciertamente apoya este enfoque y su potencial", dijo Blaine Pfeifer, profesor asistente de ingeniería química y biológica en Tufts y autor principal del artículo de Science.

Ahora que los investigadores han logrado la taxadieno síntesis, todavía hay otros 15 a 20 pasos para ir antes de que puedan generar Taxol. En este estudio, han demostrado que pueden realizar la primera de estas etapas.

Stephanopoulos y Pfeifer esperan que si esta técnica puede eventualmente ser utilizada para la fabricación de Taxol, reduciría significativamente el coste para producir una onza de drogas. Los investigadores también podrían experimentar con el uso de estas bacterias para crear otros productos químicos útiles, tales como fragancias, sabores y cosméticos, dijo Pfeifer.

El desarrollo de la nueva tecnología ha sido financiado por la Alianza Singapur-MIT, Instituto Nacional de Salud y la Fundación Milheim Subvención para la Investigación del Cáncer. MIT ha solicitado una patente sobre la tecnología y la nueva cepa de E. coli, y los investigadores están considerando licenciar la tecnología o para iniciar una nueva empresa para comercializarla, dijo Stephanopoulos.

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