Modelo animal demuestra el papel de la enzima metabólica en la leucemia mieloide aguda

Marcha 17, 2016 Admin Salud 0 14
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En los últimos años, las mutaciones en dos enzimas metabólicas, deshidrogenasa-1 isocitrato y 2 (IDH1 y IDH2), se detectaron en aproximadamente el 20 por ciento de toda la leucemia mieloide aguda (AML). Como resultado, las proteínas mutantes de IDH se han propuesto como dianas farmacológicas de interés para esta forma común de leucemia en adultos.

Ahora un equipo de científicos en el Centro Médico Beth Israel Deaconess (BIDMC) ha generado un modelo de ratón transgénico de la mutación IDH2 más frecuente en la LMA humana, y, en el proceso, respondió a una pregunta fundamental de si se requieren estas proteínas para el mutante IDH la iniciación y mantenimiento de la leucemia en un organismo vivo.

Actualmente publicado en línea en la revista Cell Stem Cell y programado para aparecer en la prensa en marzo, estos nuevos resultados confirman el papel de IDH2 poderosa oncogénico, y argumentan su relevancia como diana terapéutica para el tratamiento de este cáncer generalizado sangre. Igualmente importante, este modelo transgénico proporciona una nueva herramienta importante para evaluar la eficacia farmacológica de los inhibidores potenciales mutantes IDH2, solos o en combinación con otros compuestos.




"La verdadera esperanza es que un día seríamos capaces de tratar a los pacientes con leucemia IDH2-mutante con un fármaco que se dirige esta anomalía genética", explica el autor principal, Pier Paolo Pandolfi, MD, PhD, Director del Centro de Cáncer y el Instituto de Investigación del Cáncer en BIDMC y profesor George C. Reisman de medicina de la Facultad de Medicina de Harvard. "Nuestro modelo de animal transgénico se ha demostrado que la mutación IDH contribuye a la iniciación de la leucemia aguda in vivo y que mutante IDH es esencial para el mantenimiento de las células leucémicas, incluso en un entorno en el que mutante genético IDH no se requiere para la iniciación del cáncer ".

Proteínas IDH1 y IDH2 son enzimas fundamentales en el ciclo de Krebs, que es el centro de muchas vías bioquímicas importantes. Las formas mutantes de estas proteínas adquieren una nueva capacidad para producir 2-hidroxiglutarato (2HG), un metabolito que se ha demostrado que se acumulan en altos niveles en pacientes con cáncer y, por tanto, que se describe como "oncometabolite."

"Nuestro objetivo era crear un modelo animal de IDH mutante que era tanto inducible y reversible", dice el co-autor Markus Reschke, PhD, un investigador en el Instituto de Investigación del Cáncer en BIDMC y Research Fellow en el laboratorio Pandolfi. "Esto nos permitió abordar una importante pregunta sin respuestasmile La inhibición de las proteínas mutantes en la enfermedad activa IDH tener un efecto sobre el mantenimiento de la progresión del tumor o en un organismo vivo"

Reschke y coautor Lev Kats, PhD, investigador en el laboratorio también Pandolfi, estudiaron dos modelos diferentes: un modelo de transducción retroviral y un modelo en el que los ratones genéticamente IDH se cruzaron con ratones que albergan otro leucemia mutaciones relevantes.

En el primer modelo, la mutación de IDH se combinó con oncogenes Hoxa9 y Meis1a, dos objetivos de abajo de numerosas vías desregulados en la LMA. Los resultados mostraron evidencia de diferenciación dentro de dos semanas deinduction genética mutante IDH, y dos semanas más tarde, seis de los ocho animales mostraron remisión completa con la eliminación de todas las células de la leucemia detectables.

Estos resultados, según los autores, eran a la vez sorprendente y alentador, lo que demuestra una situación en la que se produce la mutación de IDH evento tan pronto y transformación leucémica se produce como resultado de posteriores "hits" genéticos.

"El modelo ha permitido observar que mutante IDH2 retroviral es esencial para el mantenimiento de Hoxa9/Meis1a inducida AML", dice Katz. "Pero esto era todavía un modelo sustituto - esto no es lo que ocurre en pacientes humanos, en sí mismo."

Los investigadores, por lo tanto, continuaron desarrollando un modelo transgénico que recapitula la genética más estrecha de LMA humana.

"Cruzando los animales IDH2 mutantes con otras mutaciones leucemia pertinente, incluyendo las mutaciones en el FMS-tirosina quinasa 3 [FLT3], se observó que el compuesto animales mutantes desarrolló leucemia aguda", dice Reschke. "Este emocionante descubrimiento nos dijo que IDH2 mutante contribuye a la iniciación de la leucemia en vivo." Al igual que con el modelo de transducción retroviral, deinduction genética de IDH2 mutante en el contexto de una mutación de Flt3 cooperar proliferación y/o diferenciación de células leucémicas más reducidos que demuestran que el mutante IDH2 expresión es necesaria para el mantenimiento de la leucemia causado.

"Este modelo ha validado proteínas mutantes IDH como candidatos fuertes para el desarrollo de terapias dirigidas contra el cáncer", dijo Pandolfi. "El modelo también será de importancia fundamental para estudiar los mecanismos de resistencia al tratamiento que pueda ocurrir."

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