Modelo de cerdo de la fibrosis quística mejora la comprensión de la enfermedad

Mayo 27, 2016 Admin Salud 0 13
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El uso de un modelo de cerdo que se replica la recién creada genéticamente la forma más común de la fibrosis quística, de la Universidad de Iowa investigadores ahora han demostrado que la proteína CF "misprocessed" en los cerdos y no termina en la localización celular correcta. Este fallo conduce a síntomas de la enfermedad, incluyendo anomalías gastrointestinales y enfermedades pulmonares en cerdos, que imitan CF en los seres humanos. Los resultados se publican en la edición del 16 de marzo de Science Translational Medicine.

Los resultados corresponden a experimentos de laboratorio previos que sugerían que la mutación del gen interrumpe el proceso por el cual la proteína CF se pliega en su forma apropiada y envía las membranas de las células que recubren las vías respiratorias y otros órganos.




Cuando es correctamente a la membrana celular, esta proteína - fibrosis quística regulador de la conductancia transmembrana de la llamada (CFTR) - forma un canal para permitir que los iones cloruro se mueven dentro y fuera de las células. Este movimiento de iones es un componente crítico del sistema que mantiene el equilibrio de sal y agua a través de las membranas celulares en el pulmón y otros órganos y apoya la función normal de la membrana, incluyendo la erradicación de las bacterias de las superficies celulares.

El nuevo estudio muestra que en los cerdos, la proteína CFTR se comporta de la misma manera en un animal vivo como en sistemas de células experimentales, lo que sugiere que estos sistemas experimentales son útiles para conocer las propiedades de la proteína CFTR. Los sistemas celulares y el nuevo modelo de cerdo también pueden ser útiles en terapias de pruebas diseñadas para aumentar la cantidad de proteína que llega a la membrana de la célula, o aumentar la actividad de la proteína que se encuentra en la membrana.

"En lugar de intentar tratar los síntomas de la CF, la investigación actual se está moviendo hacia terapias que se dirigen a mutaciones en el gen CFTR," dijo David Stoltz, MD, Ph.D., profesor asistente de medicina interna de IU y el autor principal del estudio. "Por ejemplo, ya hay fármacos conocidos como" correctores "ensayados. Estos fármacos ayudan a paso CFTR desde el interior de la célula a su ubicación correcta en la superficie celular.

"El modelo porcino podría ayudar a desarrollar y probar más medicamentos correctores, y también ayudará a entender mejor por qué la proteína se misprocessed primero", dijo Stoltz. "Si queremos entender lo que está mal, podríamos ser capaces de desarrollar nuevas terapias para tratar el problema y permitir que más de la CFTR para llegar a la superficie de la célula, lo que puede aliviar los síntomas de la enfermedad."

En 2008, el equipo de interfaz de usuario y sus colegas de la Universidad de Missouri han creado cerdos que faltaban la proteína CFTR. Estos animales desarrollaron síntomas de la enfermedad que imitaba CF estrechamente la enfermedad humana. En el nuevo modelo de cerdo, los animales tienen dos copias del gen CFTR que contiene la mutación causante de FQ más común, que se conoce como la mutación F508 delta. Estos cerdos también desarrollan síntomas de la FQ similares a la enfermedad humana. En particular, los cerdos nacen con enfermedad pulmonar CF, enfermedades gastrointestinales y se desarrollan con el tiempo.

En el estudio de la proteína en los cerdos, los investigadores fueron capaces de mostrar que la mayor parte de la proteína CFTR se misprocessed y se degrada, pero una pequeña cantidad de proteína se pone a la membrana celular, donde es capaz de formar canales del cloro activo. Sin embargo, el nivel de actividad es sólo alrededor del 6 por ciento de la actividad encontrada en los cerdos con canales CFTR normal completamente funcionales. El estudio muestra que esta pequeña cantidad de la actividad de CFTR no es suficiente para evitar la enfermedad en cerdos CF.

CF es una enfermedad recesiva, lo que significa que una persona con una copia mutada y una buena copia del gen CFTR es un "portador", pero no tiene CF. Esto sugiere que 50 por ciento de la actividad de CFTR normal es suficiente para la salud. La pregunta siempre ha sido: "No hay una cantidad mínima de CFTR activo que sería suficiente para proteger a las personas de los síntomas de la enfermedad?

"Sabemos que la gente con la función de CFTR 50 por ciento no tienen la enfermedad, y ahora sabemos que el 6 por ciento de la actividad total, no es suficiente para prevenir la enfermedad en los cerdos", dijo Stoltz. "Todavía no sabemos cuánto CFTR es suficiente para prevenir la enfermedad, pero este modelo animal ha sido capaz de darnos una manera de investigar."

Además de Stoltz, el equipo de investigación de la interfaz de usuario incluye el autor principal, Michael Welsh, MD, profesor de la interfaz de usuario de medicina interna y fisiología molecular y biofísica y del Instituto Médico Howard Hughes y co-primeros autores, Lynda Ostedgaard, Ph.D .; David MEYERHOLZ, D.V.M., Ph.D .; y Jeng-Haur Chen, Ph.D.

Este trabajo fue una colaboración entre científicos de interfaz de usuario y científicos de la Universidad de Missouri entre ellos el Dr. Randall Prather y los miembros de su grupo de investigación.

Los investigadores de los Departamentos de la interfaz de usuario de Medicina Interna, Patología, Cirugía y Pediatría también fueron parte del equipo.

El estudio fue financiado en parte por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación de Fibrosis Quística.

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