Modelo de levadura ofrece pistas sobre posibles objetivos de medicamentos para la enfermedad, según un estudio de Lou Gehrig

Mayo 4, 2016 Admin Salud 0 6
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La esclerosis lateral amiotrófica, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es una enfermedad neurodegenerativa devastadora que roba a los pacientes de la capacidad cruel para moverse, hablar y finalmente respirar. Levadura Ahora, investigadores de la Escuela de Stanford Universidad de Medicina y los Institutos Gladstone en San Francisco que utilizaron - un pequeño, organismo unicelular - para identificar a una grieta en la armadura de la enfermedad actualmente incurable que eventualmente puede conducir a nuevas terapias para pacientes humanos .

"Incluso si la levadura y los seres humanos están separados por mil millones de años de evolución, hemos sido capaces de utilizar el poder de la genética de la levadura para identificar un posible objetivo de drogas para la ELA inesperados", dijo Aaron Gitler, PhD , profesor asociado de genética en Stanford. "Muchas enfermedades neurodegenerativas como la ELA, el Parkinson y la proteína de Alzheimer muestran agregación o mal plegamiento dentro de las neuronas que se cree que causar o contribuir a las condiciones. Estamos tratando de entender por qué estas proteínas se agregan en las neuronas en el cerebro y la médula espinal, y qué sucede cuando lo hacen. "

En 2008, recibió un premio Gitler Nueva Innovador por los Institutos Nacionales de Salud de utilizar levadura como modelo para comprender las enfermedades neurodegenerativas humanas y como una manera de identificar nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos.




Gitler es el co-autor de la investigación, publicada en línea del 28 de octubre en la revista Nature Genetics. Robert Farese, Jr., MD, investigador principal en el Instituto Gladstone, es el otro co-autor. Acciones Stanford estudiante graduado Maria Armakola co-primer autor Mateo Higgins, PhD, un erudito postdoctoral en Gladstone.

La mayoría de los casos de ELA no tienen una causa clara. Sin embargo, se ha demostrado recientemente que una proteína de unión de ARN llamado TDP-43 acumula en grupos en el citoplasma de las neuronas de la médula espinal en muchas personas con la enfermedad, y las mutaciones en esta proteína se han encontrado en algunas personas con ALS. Investigadores como Gitler y Farese podrían imitar la enfermedad en levadura que expresa TDP-43 niveles más altos de lo normal, lo que hace que la proteína a formar montones letales en el citoplasma de las células.

"En los seres humanos, la progresión de la enfermedad puede tomar años antes de que aparezcan los síntomas", dijo Gitler. "Pero en la levadura, vemos la agregación de proteínas en el citoplasma dentro de dos días y las células comienzan rápidamente a morir." Con su modelo de sistema en su lugar, Gitler y Farese definen para ver si era posible para proteger las células de levadura de este efecto jugando con la función de otras proteínas dentro de la célula.

En este estudio, los investigadores encontraron que el bloqueo de la producción de una proteína llamada DBR1 en un modelo de levadura detiene la agregación de TDP-43 y permite que las células viven normalmente. Los investigadores confirmaron los resultados en las células nerviosas humanas cultivadas en el laboratorio y en neuronas de rata que sobreexpresan TDP-43.

"En este estudio hemos hecho suposiciones sobre cómo TDP-43 ataca a las células", dijo Farese ", sino que proyectó todo el genoma de la levadura para encontrar los genes que podrían impedir la toxicidad. En cualquier caso, tanto nuestro laboratorio y el laboratorio de Gitler descubrió que la pérdida de DBR1, una enzima implicada en el procesamiento del ARN, podría hacer esto. "

DBR1 sirve como parte de la célula de limpieza de la tripulación que seca los bits de ARN no deseado generado como parte de la línea de producción de proteína. En nuestro ADN, la mayoría de los genes se componen de regiones codificantes, llamados exones, segmentada por regiones no codificantes, llamadas intrones. Las células se pueden hacer muchas proteínas diferentes vinculados por el mismo tramo de ADN mezclando y combinando diferentes exones en un proceso llamado empalme.

Cuando el ADN primero se copia o transcribe en ARN, se incluyen los intrones y exones. Pero la célula empalmes rápidamente intrones, que son liberados en el citoplasma como pequeños lazos o cordones. DBR1, a su vez, clip bucles para abrirlos y hacerlos accesibles al sistema de eliminación de residuos de la célula.

Al bloquear la producción de DBR1 causa reatas de ARN para construir en el citoplasma. Los investigadores demostraron - mediante la creación de reatas con un sitio de unión para un monitoreo proteína fluorescente - que el mutante TDP-43 se une a estos exceso de reatas en lugar de agregación. El efecto es como usar una toalla de papel para absorber una caída sobre el teclado del ordenador: el vínculo con los cordones mantener TDP-43 parece ser la causa caos en otros lugares.

"Normalmente, TDP-43 se encuentra en el núcleo," dijo el primer autor Armakola. "Pero en las células enfermas, se agrega en el citoplasma y forma grumos. Hemos desarrollado una nueva manera de no perder de vista que estos cordones están en las células vivas, y hemos visto que cuando DBR1 faltante, las reatas actúan como sumidero para secuestrar TDP- 43 ".

Los investigadores señalan que aún no está claro si las células mueren porque la TDP-43 mutante es dibujar las transcripciones de ARN esenciales o moléculas reguladoras de distancia del núcleo y el citoplasma, o bien porque no está realizando su función normal de ARN- de unión en el núcleo. Ambos pueden contribuir a la progresión de la enfermedad.

Los resultados de la levadura, roedores y células humanas, sin embargo, sugieren que los enfoques terapéuticos dirigidos a bloquear la DBR1 función, o incluso la creación de formaciones artificiales Lariat similar a alejarlo de la molécula mutante, deben explorarse.

"A continuación, nos gustaría explorar la DBR1 bloque de función en animales como moscas, gusanos y roedores", dijo Armakola. "También estamos interesados ​​en la identificación de inhibidores de moléculas pequeñas de DBR1."

Otros Stanford coautores incluyen estudiante graduado Mateo Figley. La investigación fue apoyada por el NIH, la Ellison Medical Foundation, el Centro Packard para la ELA Investigación en la Universidad Johns Hopkins, el Consorcio para la Investigación frontotemporal, ALS Association, el Centro Taube-Koret, la Fundación de la Familia Hellman, el Pew Charitable Fideicomisos, la Fundación Rita Allen, el Programa de Becarios Searle, la Fundación Keck y el Centro Nacional de Recursos para investigación.

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