Modelo de ratón de la enfermedad pulmonar debilitante sugiere potencial régimen de tratamiento

Mayo 17, 2016 Admin Salud 0 11
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LAM, abreviatura de linfangioleiomiomatosis, afecta aproximadamente a 1 de cada 10.000 mujeres en edad fértil y se caracteriza por la proliferación de las células del músculo liso, como en los pulmones, la destrucción del tejido pulmonar, y el crecimiento de los vasos linfáticos. La enfermedad es causada por la inactivación de uno de los dos genes, TSC1 o TSC2, pero hasta la fecha ningún modelo animal ha sido capaz de replicar las características patológicas de estas mutaciones producen en los seres humanos.

Ahora, investigadores de la Escuela de Medicina de Perelman en el informe de la Universidad de Pennsylvania en Science Translational Medicine un nuevo modelo de ratón de la LMA que no replicar esas características, produciendo una forma de estudiar la etiología de la enfermedad y el desarrollo de fármacos. Lo que es más, dos medicamentos disponibles de inmediato - un antibiótico y una estatina - pueden ayudar a tratar, e incluso revertir, los síntomas.

Elena Goncharova, PhD, profesor asistente de investigación de Medicina, y Vera Krymskaya, PhD, Profesor Asociado de Medicina Pulmonar, Alergia, y la División de Cuidados Críticos en Penn, director del estudio. El equipo reunió células-TSC2 mutante de tumores renales espontáneos formados en ratones. A continuación, "sensibilizados" las células que crecen en tumores en ratones inmunodeprimidos, la ablación de los tumores y la reintroducción de sus celdas en las venas de la cola de otro grupo de ratones inmunodeficientes.




A diferencia de las células deficientes en TSC2 no sensibilizadas, las células sensibilizadas produjo múltiples nódulos pulmonares compuestas de células de músculo liso como, como en la enfermedad humana, así como la destrucción del tejido pulmonar y linfangiogénesis. Estos nódulos también mostraron un aumento de la actividad de una enzima llamada metaloproteinasas de la matriz y la pérdida de elastina, lo que sugiere un mecanismo potencial para causar tal daño tisular. El estudio también demostró por primera vez que la destrucción del tejido pulmonar en LAM es causada por la deficiencia de TSC2 en las lesiones pulmonares.

TSC1 y TSC2 regulan la mTOR (mamíferos objetivo de rapamicina) y la vía. Como resultado, la rapamicina antibiótico ya se utiliza terapéuticamente para el pulmón LAM. Pero, dice Goncharova, el medicamento sólo aparece para detener el crecimiento de las células, no induce la muerte celular. Cuando se retira la rapamicina, la enfermedad progresa. "Esto nos demostró que se necesitaba algo para curar completamente la enfermedad", dice.

Como hemos visto, que otra cosa podría ser una estatina.

Las estatinas son medicamentos para controlar el colesterol conocidos. Pero también puede inhibir las proteínas de señalización llamados GTPasas, la inducción de la muerte celular. Un estudio anterior con rapamicina y simvastatina demostró que la combinación podría prevenir la recurrencia del tumor en un modelo de ratón en el que los tumores de TSC2 mutante no se hicieron crecer en los pulmones, pero los lados del animal.

El presente estudio se expande esta observación, que muestra que la rapamicina + simvastatina puede inhibir el crecimiento de tumores mutantes TSC2 en el pulmón de ratón, así como el daño tisular resultante.

Pero quizás más importante, desde un punto de vista clínico, la aplicación de la medicación después del desarrollo de nódulos pulmonares y daño en los tejidos en realidad puede revertir el daño tisular.

"Es mi firme creencia de que si quieres proponer opciones de tratamiento, lo que necesita para revertir o mitigar la enfermedad existente. La prevención no es suficiente", dice Goncharova.

Como en el estudio anterior, la rapamicina en este estudio parece ser citostático - detiene el crecimiento celular; simvastatina induce la muerte celular, y ambos fármacos bloquean metaloproteinasas de la matriz también. Ambos fármacos son FDA aprobado y disponible comercialmente.

Pero antes de pacientes con LAM pulmonar llaman a sus médicos para una prescripción, Goncharova subraya que los resultados fueron en ratones, no humanos. Se necesitan estudios clínicos para probar la eficacia de esta combinación de fármacos en los pacientes. Hasta la fecha, se iniciaron sin tal evidencia.

"Espero que se hará en el futuro cercano", dice.

Otros co-autores son Penn Dmitry Goncharov, Melane Fehrenbach, Irene Khavin, Blerina Ducka, Angela Haczku, y Steven Albelda.

El estudio fue apoyado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (RO1HL71106, RO1HL090829, RO1HL114085), Abramson del Cáncer Centro de soporte Core Grant (NIH P130-CA-016520-34, P30ES013508, RO1AI072197, RC1ES018505), la Asociación Americana del Pulmón (CI-9813-N), la Fundación LAM, y la Fundación de Investigación Médica de Auckland.

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