Mutación 'undruggable' se encuentra con su partido

Abril 9, 2016 Admin Salud 0 2
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Ahora, del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) en la Universidad de California en San Francisco han identificado y explotado una recién descubierta "talón de Aquiles" en K-Ras. El punto débil es un "bolsillo", recién descubiertas o un sitio de unión, identificado por el investigador del HHMI Kevan M. Shokat y colegas. Shokat y su equipo han diseñado un compuesto químico que es parte de este bolsillo e inhibe la actividad normal de la mutante K-Ras, pero deja intacta la proteína normal.

"K-Ras se considera el oncogén más importante en el cáncer y se cree ampliamente que es 'undruggable'", dijo Shokat. "Presentamos el descubrimiento de un nuevo bolsillo en K-Ras, que es druggable. Creemos que esto tiene implicaciones para los pacientes reales traducción."




En un artículo de investigación publicado 20 de noviembre 2013, en la revista Nature, el equipo de Shokat describe un nuevo compuesto químico que cabe en un bolsillo antes desconocida en K-Ras e interfiere con la función de la enzima. Proteínas Ras son pequeñas GTPasas enzimas que transmiten señales dentro de las células. Son vitales para las células debido al papel central en el crecimiento celular y la supervivencia.

El nombre se refiere también a la familia Ras de los genes que codifican estas proteínas. Uno de estos genes, K-Ras, que fue descubierto hace unos 30 años, está mutado en el 30 por ciento de los tumores humanos, incluyendo el 90 por ciento de los cánceres de páncreas, el 40 por ciento de los cánceres de colon, y 20 por ciento de cáncer de pulmón de células no pequeñas. Los tumores con mutaciones Ras son agresivos y responden mal a las terapias estándar.

A pesar de los reveses determinados genes mutantes Ras, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) ha alertado sobre la continua importancia de este objetivo de drogas evasivo anunciando un esfuerzo concentrado $ 10 millones, apodado el proyecto RAS, para reunir a los investigadores a desarrollar nueva ideas para el barrio de Ras bloque. El proyecto tiene como objetivo estimular el desarrollo de nuevos medicamentos o terapias para beneficiar a los pacientes con cáncer.

HHMI equipo de Shokat, que no es parte de la iniciativa del NCI, ha empezado a trabajar en Ras hace en serio eso de las seis años. Usando sus conocimientos en química, Shokat y dos miembros del equipo - Ulf Peters, un becario postdoctoral, y Jonathan Ostrem, estudiante MD-PhD - esbozan primero algunas ideas para una nueva clase de fármacos que inhiben mutantes Ras. "Algunas de las primeras estrategias no funcionó", dijo. "Tuvimos que desarrollar un nuevo tipo de pantalla y que finalmente llevó a progresar en el desarrollo de este nuevo inhibidor."

Shokat dice que hicieron un par de cosas de manera diferente a la definición del alcance de su ataque. Han mantenido su enfoque limitado, siendo conscientes de las estrategias que no habían trabajado para otros científicos. Ellos también eligieron para estudiar un tipo de K-Ras mutante llamado G12C (Glycine-12 a cisteína), un mutante K-Ras prevalente en aproximadamente siete por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón. (El gen K-Ras está mutado en el 20 por ciento de los casos de cáncer de pulmón, y G12C es la mutación más frecuente del K-Ras).

Esta mutación provoca una sustitución de cisteína por glicina en la posición 12 de la proteína K-Ras. Es importante destacar que esta cisteína se encuentra en una posición crítica para la función normal de Ras. En otra salida de los esfuerzos anteriores, Shokat y sus colegas han probado las versiones de Ras que tenían mutaciones en aspartato amino ácidos valina y objetiva - que son relativamente comunes y, por lo tanto, donde una gran cantidad de científicos han centrado su atención en previamente.

En su lugar, eligieron porque mutante aquellos mutantes G12C Ras afectó a una gran población de pacientes de cáncer de pulmón y el cáncer colorrectal (20.000 nuevos pacientes cada año sólo en los EE.UU.), y porque tenían una sustitución de cisteína.

Shokat dice que la presencia de esta cisteína transmite ciertas propiedades químicas que dieron a su equipo un identificador único para el diseño de fármacos. La cisteína es único entre los 20 aminoácidos naturales en su capacidad para formar enlaces covalentes. Más comúnmente bonos se realizan entre dos cisteínas para estabilizar la estructura de la proteína, pero si una cisteína libre está presente, como en G12C K-Ras, un fármaco diseñado específicamente pueden forman un enlace a la cisteína.

"Todos los demás (el desarrollo de estrategias de diseño de drogas) había pensado que tenían que ir después de todos los mutantes Ras", dice Shokat. "Hemos tratado de lo que nadie había hecho, y elegimos esta mutación particular, debido a sus propiedades químicas."

En un período de tres años, el equipo ha desarrollado una pantalla preliminar con los compuestos químicos más de 500 para ver si podían identificar el que uniría covalente y "amarre" con K-Ras G12C. Sus estudios condujeron a la identificación de un potente inhibidor de K-Ras. Para tener una idea más precisa de cómo este compuesto ha interactuado con K-Ras, los científicos han resuelto las estructuras cristalinas del compuesto relacionado con K-Ras. Cuando examinaron los datos, y su equipo encontraron un bolsillo Shokat descrito previamente en la superficie de K-Ras cerca del residuo de cisteína. "Este bolsillo es nuevo", dice Shokat. "Nadie había encontrado antes."

Al investigar más, encontraron que el compuesto interfiere con Ras de una manera tal que altera su afinidad por su sustrato natural GTP, pero no PIB. "Uno de los aspectos más importantes de esto es que esta pequeña molécula inhibe sólo mutante K-Ras y no la proteína normal", dice Shokat.

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