Mutaciones clave actúan cooperativamente para alimentar tumor cerebral agresivo

Abril 20, 2016 Admin Salud 0 11
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Investigadores de investigación del Hospital de St. Jude Children utilizan un sistema novedoso modelo para mostrar cómo las mutaciones específicas pueden inducir la formación de glioma en la mayoría de regiones del cerebro y comenzar a estudiar la respuesta del paciente a una nueva generación de terapias dirigidas.

Las mutaciones en tres vías importantes para la supresión de tumores cooperan para lanzar glioblastoma, un tumor cerebral agresivo que afecta a niños y adultos. Pero una nueva investigación realizada por científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude sólo muestra los cambios no son suficientes para causar cáncer. La formación de tumores requiere mutaciones adicionales, algunos afectan a diferentes puntos de la misma manera ajuste interrumpido.

Los investigadores demostraron que en modelos de ratón de glioblastoma, los tumores se desarrollan en varias regiones del cerebro.




Los resultados, así como la técnica de los investigadores utilizado para crear ellos, se utilizan ahora como una posible herramienta para comprender las respuestas de los pacientes a las terapias experimentales que se dirigen a algunos de los mismos maneras. La investigación aparece en el 15 de marzo de la revista Cancer Cell científica.

El trabajo se basa en estudios anteriores que vinculaban glioblastoma a las interrupciones en el RB1, p53 y PTEN vías, cada una de las cuales tiene un papel clave en la prevención de la formación de tumores. Para este estudio, los investigadores de St. Jude desarrollaron un nuevo sistema que les permitía eliminar los genes, solos o en varias combinaciones, para el que las calles se nombran. Luego, los investigadores siguieron el impacto de estas cancelaciones en los cerebros de ratones adultos.

Los gliomas son el tumor cerebral maligno primario más común, representando más de la mitad de los 18.000 tumores cerebrales malignos diagnosticados cada año en los EE.UU. Estos tumores son la segunda causa más común de muerte por cáncer entre las personas de 15 a 44. Los la supervivencia es menor que 10 por ciento de los pacientes con gliomas el subtipo más agresivo, glioblastoma.

"En este estudio, hemos decidido mirar a la contribución de cada una de estas vías y la forma en que cooperan para generar gliomas", dijo Suzanne Baker, Ph.D., miembro del Departamento de Neurobiología del desarrollo St. Jude y el árbitro principal papel autor. "Cuando analizas un tumor humano, ves todas las mutaciones acumuladas y realmente no saben en qué orden se produjeron Este sistema experimental proporciona una oportunidad para iniciar un tumor con mutaciones específicas y luego preguntar:. ¿Qué más da el tumor una ventaja selectiva ? "

Los investigadores han descubierto que cuando PTEN, TP53 y RB1 fueron silenciados, los ratones se han desarrollado rápidamente gliomas de alto grado. Por el contrario, la pérdida de sólo uno de los genes no pudo generar tumores en alta frecuencia.

En este modelo experimental, la pérdida de TP53 era esencial para la formación del tumor, lo que sugiere el gen desempeña un papel importante en la puesta en marcha de la enfermedad. "Pero aún se necesitan otras mutaciones", dijo Baker.

El análisis de deleciones y duplicaciones de ADN en los tumores que se desarrollaron en ratones sugiere el inicio mutación influyen fuertemente que las mutaciones adicionales proporcionan una ventaja selectiva a la célula sin escrúpulos. Por ejemplo, los investigadores encontraron los genes de la vía PI3 quinasa se amplificaron comúnmente en los tumores provocados por la eliminación PTEN, pero fueron menos frecuentes si la supresión Rb se introdujo también en el inicio del experimento. Otros genes en la vía Rb se amplificaron en tumores independientemente del hecho de que el Rb eliminación fue una de las mutaciones de arranque. Estas vías regulan la diferenciación celular, la proliferación y la muerte.

El estudio también aborda la cuestión de la que sigue gliomas comienzan. El trabajo previo ha hecho hincapié en el cerebro nicho donde las células madre neurales se encuentran como el origen. Las células madre neurales son células indiferenciadas que dan lugar a otros componentes, el sistema nervioso más especializado. Pero en este estudio, el 22 por ciento de 63 gliomas desarrolló en las regiones del cerebro y la médula espinal lejos de tales nichos. "Esto está en línea con lo que sucede en los seres humanos y muestra que los tumores sin duda puede desarrollarse en las áreas del cerebro fuera de los nichos proliferativas en las que son las células madre", dijo Baker.

Cooperación y complejidad identificado en este estudio, tales como el desarrollo de la conducción del tumor tienen Baker y sus colegas pidiendo nuevas preguntas. Algunos se centran en una familia de fármacos conocidos como inhibidores de la quinasa que se dirigen a algunas de las mismas vías de este estudio mostraron el trabajo en cooperación para impulsar el cáncer. "Nuestro modelo de ratón nos da la oportunidad de probar algunos de los nuevos agentes interesantes que se están desarrollando y descifrar si los tumores que tienen múltiples mutaciones en estas vías son más o menos sensibles a estos agentes", dijo Baker. Con la comprensión de las vías que las células cancerosas dependen, los científicos esperan desarrollar mejores herramientas para predecir la respuesta del paciente a estos mismos medicamentos.

Lionel Chow, del Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati, de un ex becario postdoctoral en el Hospital St. Jude Children, es el primer autor del estudio. Los otros autores son Raelene Endersby, anteriormente de St. Jude; Xiaoyan Zhu, Sherri Rankin, Chunxu Qu, Junyuan Zhang, Alberto Broniscer y David Ellison, todos de San Judas.

Esta obra fue financiada en parte por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Ryan McGee y ALSAC.

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