No todas las células cancerosas son iguales: la enorme diversidad genética que se encuentra en las células de los tumores derramada

Mayo 16, 2016 Admin Salud 0 3
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Las células que se desprenden de un tumor canceroso en la sangre son un grupo genéticamente heterogéneo, Facultad de Medicina de los investigadores de la Universidad de Stanford han descubierto. Algunos tienen genes activados en que les dan la oportunidad de presentarse en lugares nuevos, ayudar a una propagación del cáncer entre los órganos. Otros tienen completamente diferentes patrones de expresión génica y pueden ser más benigno, o menos probabilidades de sobrevivir en un nuevo tejido. Algunas células también pueden expresar genes que podrían predecir su respuesta a una terapia específica. Incluso dentro de un paciente, las células cancerosas que lo hacen en la sangre circulante varían drásticamente.

El descubrimiento muestra que se pueden requerir diferentes tipos de tratamiento lo que aparece exteriormente como un único tipo de cáncer a tratar, dicen los investigadores. Se sugiere que los patrones de línea celular de corriente de tumores humanos, que mostraron modelos que se diferencian por las células tumorales se desprenden de pacientes humanos, que necesitan ser mejoradas.

El nuevo estudio, publicado el 7 de mayo de PLoS ONE, es el primero en examinar las denominadas células tumorales circulantes, uno por uno, en lugar de tomar el promedio de todas las células. Y es el primero en mostrar la magnitud de las diferencias genéticas entre estas células.




"En el espacio de una sola muestra de sangre de un paciente, que estamos viendo poblaciones heterogéneas de células tumorales circulantes", dijo el autor principal del estudio Stefanie Jeffrey, MD, profesor de cirugía y director de investigación de oncología quirúrgica.

Durante más de un siglo, los científicos han sabido que las células tumorales circulantes, o CTC, se desprenden de los tumores y se mueven a través del torrente sanguíneo de los pacientes con cáncer. Y en los últimos cinco años, hubo una creciente sensación entre muchos investigadores del cáncer que estas células - accesibles por un análisis de sangre rápida - pueden ser la clave para el control de los tumores de forma no invasiva. Pero aparte de CTC de los glóbulos es difícil; También puede haber sólo uno o dos CTC en cada mililitro de sangre de una persona, mezclado entre los miles de millones de otras células sanguíneas.

Para hacer su último descubrimiento, Jeffrey, junto con un equipo interdisciplinario de ingenieros, biólogos, científicos y médicos genoma cuantitativa, se basan en la tecnología que han desarrollado en 2008. Llamado el MagSweeper, es un dispositivo que les permite aislar CTC en vivo con muy alta pureza a partir de muestras de sangre de los pacientes de acuerdo a la presencia de una proteína particular - EpCAM - que está en la superficie de las células tumorales, pero no células sanguíneas sanas.

Con el objetivo de estudiar CTC de pacientes con cáncer de mama, el equipo primera prueba si podían detectar con precisión los niveles de expresión de 95 genes diferentes en células individuales a partir de siete modelos diferentes de la línea celular de cáncer de mama - una prueba de principio porque ya conocían la genética de estos tumores. Estos incluyeron cuatro líneas celulares generalmente utilizados por los investigadores en cáncer de mama y los científicos farmacéuticos en todo el mundo y tres líneas celulares especialmente generados a partir de los tumores primarios de pacientes.

"La mayoría de los investigadores buscan unos pocos genes o proteínas en un momento CTC, por lo general con la adición de anticuerpos fluorescentes a sus muestras consistentes de muchas células", dijo Jeffrey. "Queríamos medir la expresión de 95 genes a la vez y no quiere compartir nuestras células juntas, con el fin de detectar las diferencias entre las células tumorales individuales."

Así que una vez Jeffrey y sus colaboradores aislaron CTC utilizando MagSweeper, se han dirigido a un tipo diferente de la tecnología: Real-Time PCR chip de microfluidos, inventado por un asociado de Stanford, Stephen Quake, PhD, profesor de bioingeniería. Se purificaron material genético de cada CTC y la tecnología de alto rendimiento utilizado para medir los niveles de todos los 95 genes a la vez. Los resultados en las células de la línea celular derivada de haber sido un éxito; genes de CTC reflejan las propiedades conocidas de los modelos de línea celular. Así que el equipo se trasladó a probar los 95 genes en los CTC de 50 pacientes con cáncer de mama humano - 30 con cáncer que se había extendido a otros órganos, con sólo 20 cánceres de mama primarios.

"Para los pacientes, terminamos con un subconjunto de 31 genes que se expresan más dominante", dijo Jeffrey. "Y mirando a los niveles de estos genes, podríamos ver al menos dos grupos distintos de células tumores circulantes." Dependiendo de qué genes se utilizan para dividir a la CTC en grupos, hubo cinco grupos, dijo, cada uno con diferentes combinaciones de genes dentro o fuera. Y si deciden genes distintos del 95 que habían elegido, que probablemente habría visto diferentes patrones de agrupación. Sin embargo, debido a que la misma CTC individuo tiende a agruparse en más diferentes análisis, estas células probablemente representan diferentes tipos de propagación de las células cancerosas.

La diversidad, Jeffrey dijo, significa que los tumores pueden contener diferentes tipos de células cancerosas que pueden entrar en el torrente sanguíneo, y una sola biopsia del tumor de un paciente no recoge necesariamente todos los cambios moleculares que están impulsando un cáncer adelante y ayudar a se ha extendido. Además, las diferentes células pueden requerir diferentes terapias. Un paciente de cáncer de mama estudiados, por ejemplo, tenía algunas CTC positivas para el marcador de HER2 y otros carecían del marcador. Cuando el paciente fue tratado con un fármaco diseñado para atacar los tumores HER2 positivos, la molécula CTC-libre se mantuvo en su sangre.

Cuando el equipo pasó a comparar los diferentes perfiles genéticos de CTC de pacientes con cáncer de mama con células que habían estudiado las líneas celulares, se encontraban en otra sorpresa: Nada de lo humano CTC tenía los mismos patrones de genes como cualquier i línea celular modelo.

"Estos modelos son lo que la gente está utilizando para el descubrimiento de fármacos y pruebas iniciales de drogas", dijo Jeffrey, "pero nuestro hallazgo sugiere que tal vez no son tan útiles como modelos de propagación del cáncer." Mientras que las células de líneas celulares humanas hicieron mostrar las diferencias entre cada una de las siete líneas celulares, que no caigan en cualquiera de los mismos perfiles genéticos como el CTC a partir de muestras de sangre humana.

Estos resultados no tienen un impacto inmediato en los pacientes con cáncer en la clínica porque se necesita más trabajo para averiguar si los diferentes tipos de CTC responden a diferentes terapias y si esto va a ser clínicamente útil para orientar las decisiones de tratamiento. Pero el resultado es un gran avance en la comprensión de la ciencia básica detrás de los bits de tumores que circulan en la sangre. Es la primera vez que los científicos han utilizado el análisis de alto rendimiento de gen-estudio CTC, y abre la puerta para futuros experimentos que profundizan más en la diversidad de las células. El equipo de Stanford está trabajando en diferentes maneras de usar CTC para probar las drogas, así como el estudio de la relación entre los perfiles y los resultados del tratamiento del cáncer genéticos CTC. También han expandido su trabajo para incluir pulmonar primaria y cáncer de páncreas y cáncer de mama.

Los primeros autores del estudio son ex becarios posdoctorales Ashley Powell, PhD, y amirali Talasaz, PhD, investigador y Haiyu Zhang, PhD. Los otros autores correspondientes son Ronald Davis, PhD, profesor de bioquímica y Shanaz Dairkee, PhD, profesor. Otros Stanford coautores incluyen Quake; Marc Coram, PhD, profesor asistente de investigación y políticas de salud; ex investigador Glenn Deng, PhD; Fabian Pease, PhD, profesor emérito de ingeniería eléctrica; Michael Mindrinos, PhD, científico investigador principal; Melinda Telli, MD, profesor asistente de medicina; Ranjana Advani, MD, profesor de medicina; Robert Carlson, MD, profesor de medicina; Joseph Mollick, MD, PhD, profesor clínico de medicina; Shruti Sheth, MD, profesor clínico de medicina; Allison Kurian, MD, profesor asistente de medicina; James Ford, MD, profesor asociado de medicina y genética; y Frank Stockdale, MD, PhD, profesor emérito de medicina. El equipo también ha colaborado con investigadores de la Universidad de Rutgers, el Instituto del Cáncer de Nueva Jersey y el Centro Simons de Biología de Sistemas en Nueva Jersey.

El MagSweeper es licenciado por Stanford para la compañía de secuenciación de Illumina. Jeffrey Powell, Talasaz, Mindrinos, Pease y Davis recibe regalías por sus contribuciones a la tecnología; Jeffrey ha donado sus regalías a una organización no lucrativa.

El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, el cáncer de la Oficina del Programa de Subvenciones de Investigación Seno de California en la Universidad de California, John y el Fondo de Investigación del Cáncer Warnock Marva y donaciones de Andrew y Debra Rachleff y Vladimir y Natalie Ermakoff.

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