Novela de drogas fuera de la proteína principal clave de linfoma

Marcha 13, 2016 Admin Salud 0 0
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Los investigadores han descubierto cómo una droga experimental es capaz de erradicar por completo el linfoma humano en ratones después de sólo cinco dosis. El estudio, realizado por investigadores de Weill Cornell Medical College, prepara el escenario para probar el fármaco en ensayos clínicos de difuso de células B grandes (DLBCL), el subtipo más común de linfoma no Hodgkin, es el séptimo cáncer más frecuentemente diagnosticado en los EE.UU.

En el periódico celular relaciones, publicado en línea hoy en día, los científicos describen cómo el amo poderoso factor de transcripción regulador BCL6 regula el genoma, asegurando linfomas agresivos a sobrevivir y avanzar. También muestran cómo el inhibidor BCL6, desarrollado en el Weill Cornell, encías efectivamente la proteína, evitando que funcione.

Mientras BCL6 está activo en varios tipos de cáncer, como la leucemia y el cáncer de mama, la prueba de trabajo de un inhibidor de BCL6 está más avanzada en DLBCL. "Esto se debe a que necesitamos desesperadamente una nueva estrategia para el tratamiento de este linfoma - muchos pacientes son resistentes a los tratamientos actualmente disponibles", dice el investigador principal del estudio, el Dr. Ari Melnick, Gebroe Profesor Familia de Hematología/Oncología y director del Raymond y Beverly Sackler Center for Biomedical y Ciencias Físicas en el Weill Cornell.




Dr. Melnick desarrolló la primera inhibidores de BCL6 hace nueve años, y ha continuado para mejorar el diseño de estos fármacos con el fin de ser utilizado para el tratamiento de pacientes con cáncer. Desde entonces ha colaborado con colegas de muchas instituciones en un esfuerzo sistemático para comprender cómo tanto BCL6 y sus fármacos inhibidores.

En un estudio publicado en marzo en la revista Nature Immunology, Dr. Melnick y su equipo informaron que se puede cerrar BCL6 en DLBCL sin comprometer su papel fundamental en las células T y los macrófagos necesarios para apoyar un sistema inmune sano. La proteína ha sido considerado demasiado complejo para tratar con un medicamento, ya que también es esencial para el buen funcionamiento de muchas células del sistema inmunológico, no sólo las células B que salió mal.

Este hallazgo sugiere fármacos inhibidores de BCL6 pueden tener pocos efectos secundarios, dice el Dr. Melnick, quien también es un hematólogo-oncólogo en el Hospital NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

El último estudio fue diseñado para entender exactamente cómo BCL6 promueve DLBCL.

Los factores de transcripción son responsables tanto inhiben o promueven la expresión de genes y factores de transcripción maestro son factores de transcripción reguladores sobre los esteroides: sus acciones regular miles de genes en diferentes tipos de células. BCL6 puede controlar el tipo de célula inmune que se desarrolla en la médula ósea - empujándolos a convertirse en células B, células T, macrófagos, o - y tiene un papel primordial en el desarrollo de las células B, durante el cual generar anticuerpos específicos contra patógenos .

Los investigadores encontraron que, con el fin de ayudar a las células B producen anticuerpos contra la infección, BCL6 "construye un carrito de la enorme complejo de estilo centro comercial", que es en la parte superior de una porción del genoma. Mediante la unión de estos genes, desactiva el ADN BCL6, parando genes para producir ARN y proteínas. "BCL6 actúa como un código de barras lector Cuando vea que el código de barras -. La secuencia de ADN - que se une allí" Dr. Melnick.

Normalmente, el complejo de proteínas desaparece después de una respuesta inmune está montado correctamente contra el patógeno. Pero cuando no lo es, y permanece unido a los genes, DLBCL puede causar. Esto se debe a BCL6 inhibe genes que bloquean las células se dividan y que dan sentido al genoma, dice el Dr. Melnick. "Ahora sabemos que los genes y reprime BCL6 ya que nos ayuda a desarrollar linfoma y sobrevivir."

BCL6 también tiene una segunda función, independiente que Dr. Melnick dice actúa como un interruptor que las rutas en un tren de ferrocarril en una dirección u otra. Es necesaria una pista cuando se requieren anticuerpos para una respuesta inmune, mientras que el otro mantiene las células B en un estado constante de la división.

Los investigadores encontraron que, para sobrevivir DLBCL, BCL6 debe conservar tanto su centro comercial complejo de proteínas y mantener las vías del tren en el camino hacia la división celular B.

Para su sorpresa, también encontraron que tanto el complejo y el tren conmutador conectado al mismo sitio BCL6 proteína. "Encajan en los mismos agujeros en BCL6," dice el Dr. Melnick. "Hay dos sitios de unión idénticos en la superficie de la proteína."

Incluso mejor, el inhibidor de BCL6 han desarrollado ha sido diseñado para encajar en el mismo ojo de la cerradura.

"Esto es maravillosamente fortuito - nuestra droga sólo pasa a ser capaces de superar tanto los mecanismos biológicos que son críticos para la supervivencia de linfoma agresivo", dice el Dr. Melnick, y agregó que el inhibidor elimina completamente DLBCL en ratones en un corto período de tiempo sin efectos secundarios detectables.

El equipo está llevando a cabo nuevas investigaciones sobre una solicitud de nuevo fármaco para la experimentación por la admisión Federal de Alimentos y Drogas.

El estudio fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer (NCI R01 CA104348 y R01 CA071540 NCI), una subvención CARRERA Fundación Nacional para la Ciencia 1.054.964, Fundación quimioterapia, la Fundación Burroughs Wellcome y Sass Beca de la Fundación Judah Folkman, entre otras fuentes financiación.

Elemento Dr. Olivier de Weill Cornell Medical Center es co-Investigador Superior del estudio, y la Dra Katerina Hatzi, también de Cornell Weill, es el investigador principal. Otros autores del estudio son Yanwen Jiang, Huang Chuanxin, Francine Garrett-Bakelman, Christopher E. Mason, Leandro Diademas, Eugenia G. Giannopoulou, Paolo Zumbo, ya Matías Kormaksson, del Weill Cornell; Miqueas D. Gearhart y Vivian J. Bardwell en la Universidad de Minnesota, Minneapolis; Kevin Kirouac y Gilbert G. Prive por el Instituto de Cáncer de Ontario, Toronto; Srividya Bhaskara y Scott W. Hiebert de la Universidad de Vanderbilt, Nashville; José M. Polo de la Universidad de Monash, Victoria, Australia; y Alexander D. MacKerell, Jr. y Fengtian Xue en la Universidad de Maryland, Baltimore.

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