Novela gen del cáncer y los biomarcadores identificados

Mayo 1, 2016 Admin Salud 0 1
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Científicos Descubrimiento Dana-Farber Cancer Institute 'de un gen que causa el cáncer - la primera en su familia en ser relacionado con el cáncer - demuestra cómo son necesarias las vistas panorámicas de la genómica y de la vista de primer plano de la biología molecular para determinar qué genes están involucrados en la cáncer y que son meros espectadores. Los resultados se presentan en la edición del 25 de junio de la Naturaleza.

"En los próximos años, podemos esperar que los estudios genómicos [que ilustran la actividad de miles de genes celulares] para generar cientos o miles de elementos genéticos de interés en la investigación del cáncer", dice el autor principal del estudio, Lynda barbilla, MD , Dana -Farber. "Para reducir el grupo de genes que realmente impulsan el crecimiento y metástasis del cáncer, es necesario hacer estudios funcionales, que se centran en lo que los genes individuales hacer para convertir una célula cancerosa, y estudios sobre el mecanismo, que examinan cómo convertir las células canceroso y en qué entorno. Es un largo e intenso esfuerzo que aprovechará los conocimientos en diversos campos y diferentes sistemas de modelos. "

En el estudio, la barbilla, el autor principal Kenneth Scott, PhD, del Dana-Farber, y sus colegas trabajó su camino a través de una serie de experimentos - en células de levadura, la mayoría de los tipos de células de cáncer humano, laboratorio de cultivo celular, en modelos de ratón - muestran que un excedente de un gen conocido como GOLPH3 puede estimular el crecimiento de células cancerosas en una variedad de tejidos. Es el primer gen asociado con el complejo de Golgi, un sistema de envasado que prepara pequeñas proteínas para su camino dentro y fuera de la célula, que se ha encontrado a desempeñar un papel en el cáncer. El equipo de la barbilla también encontró que la proteína producida por GOLPH3 puede servir como un biomarcador para los tumores que pueden ser tratados eficazmente con la quimioterapia fármaco rapamicina: tumores con altos niveles de proteína son más propensas a caer en respuesta al fármaco que los que tienen niveles bajos.




El estudio se inició con una observación hace hechas años, que una parte del cromosoma 5p13 a menudo se repite, o amplifica, en los cánceres de pulmón, ovario, mama y de próstata, así como melanoma. La presencia de esta anomalía en muchos tipos diferentes de cáncer llevó Chin y sus asociados para dar una mirada más de cerca a ese tramo del cromosoma para ver qué genes residen allí.

El uso de un método llamado qPCR genómico que pueden identificar secuencias específicas de ADN, que se encuentra cuatro genes de la región amplificada, dos de los cuales, GOLPH3 y SUB1, expresa en altos niveles, debido al aumento de copias del gen. Para determinar si ambos, o cualquiera, de estos genes están involucrados en el cáncer, dirigido "pérdida de función" prueba, en la que han reducido la actividad de cada gen en un grupo de células tumorales cultivadas en el laboratorio. "Cuando 'derribado' expresión GOLPH3 [o actividad] en un 95 por ciento, inhibió significativamente la capacidad de estas líneas celulares a crecer en un estado de semi-sólido, una cualidad canceroso que las células normales no suelen compartir", dice Chin. "Romper SUB1 a un nivel comparable sólo tuvo un efecto mínimo".

Intrigante como este resultado fue, que era justo lo suficiente para demostrar que GOLPH3 es un oncogén - colaborador de cáncer cuando se sobreexpresa en una célula. Demostrando que requeriría varios experimentos para asegurar que sí GOLPH3, y no cerca de un gen "sombra", es responsable de los efectos. Luego vinieron los estudios de ganancia de función para ver si aceleramiento del GOLPH3 actividad puede convertir una célula no cancerosa canceroso. Lo hizo en ambos ratón y células humanas.

"Todos estos resultados nos han permitido construir un caso que GOLPH3 es un oncogén", dice Chin. Pero había un problema. "Esta información no ha sido de gran ayuda para lograr nuestro objetivo final, que es la traducción de los resultados en una forma que es clínicamente útil para los pacientes."

A pesar de su descubrimiento de que GOLPH3 puede promover el cáncer, los investigadores no saben cuál es el papel de los genes en las células normales. "Había literalmente no hay información acerca de lo que hace", dice Chin. La única pista es que la codificación de proteínas - GOLPH3 designado - se encuentra en la red de Golgi.

Primer intento del equipo para averiguar el papel de GOLPH3 - con perfiles de expresión génica para ver cómo los niveles de proteína pista con diversas funciones celulares - era inútil. Así que los investigadores realizaron experimentos con células de levadura para ver qué proteínas comparten GOLPH3 celular distrito y que las proteínas que interactúa socio with.One por lo que resultó ser VPS35, un componente de una estructura llamada el complejo retromer. La obra del complejo es reciclar los receptores como antenas que salpican la superficie de la célula.

De las muchas pruebas de cribado genéticos que se han hecho en la levadura, los investigadores sabían que los defectos en retromer complejo hacen que las células sean vulnerables a la rapamicina, al igual que el exceso de lata GOLPH3. La rapamicina se sabe para interferir con una proteína llamada TOR, cuya tarea es controlar el tamaño de las células de levadura. Esto sugiere que el complejo retromer en la levadura es importante para señales químicas enviados y TOR.

El equipo de la barbilla la teoría de que los mamíferos GOLPH3 también trabaja con el complejo retromer para controlar la actividad de TOR en células de mamíferos (donde se conoce a mTOR). Para probar esta idea, los investigadores encontraron que la anulación de tamaño de celda GOLPH3 reducido como rapamicina hizo. Siguieron los experimentos con estudios bioquímicos para explorar cómo GOLPH3 afecta el tamaño de celda.

El siguiente equipo trató de responder si los niveles de las células de cáncer causa alta GOLPH3 a ser más susceptibles a la rapamicina en estudios con animales. Se tomaron dos grupos de células de cáncer de piel melanoma humano - uno de los cuales tenían exceso GOLPH3 y el otro tenían niveles normales - ellos implantados en los animales, que les permitió crecer en tumores, a continuación, tratados con rapamicina. "En animales en los que se sobreexpresa GOLPH3, las células cancerosas crecieron mucho más rápido, pero los tumores eran mucho más sensibles a la rapamicina," Chin observa ", sugiriendo un promotor de tumores de GOLPH3 depende de señalización mTOR."

Finalmente, el equipo analizó si el mismo mecanismo puede estar en el trabajo en células tumorales humanas. Un experimento análisis de proteínas específicas de tejido tumoral humano sugirió así. Los investigadores encontraron que las células no pequeñas de cáncer de pulmón de células con demasiadas copias del gen GOLPH3 también tenían niveles anormalmente altos de actividad de mTOR. "La relación mecanicista que habíamos identificado en el sistema de ratón es también en el trabajo en los cánceres humanos", dice la barbilla, que también es profesor asociado en la Escuela de Medicina de Harvard.

Además de identificar GOLPH3 como oncogén de buena fe y un indicador de si la rapamicina es probable que sea eficaz contra cánceres específicos, el estudio apunta a la necesidad de seguir los estudios genómicos con un examen riguroso de los efectos biológicos y gestión del potencial genes del cáncer, Chin concluye. "Sólo entonces podremos convertir nuestros descubrimientos en el genoma del cáncer en algo que es útil para los pacientes con cáncer."

El estudio fue apoyado por una subvención de los Institutos Nacionales de Salud.

Los co-autores incluyen Omar Kabbarah, Mei-Chih Liang, PhD, Joyce Wu, Sabin Dhakal, Min Wu, PhD, Shujuan Chen, Tamar Feinberg, Joseph Huang, Hans Widlund, PhD, y Kowk-Kin Wong, MD, PhD, Dana -Farber; Elena Ivanova, PhD, Yonghong Xiao, PhD, y Alexei Protopopov, PhD, del Dana-Farber y el Instituto Broad del cáncer avanzado de la ciencia; David E. Fisher, MD, PhD, del Hospital General de Massachusetts; Valsamo Anagnostou, y David Rimm, MD, PhD, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale; Abdel Saci, PhD, Escuela de Medicina de Harvard.

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