Nueva estrategia activa directamente celular 'proteína muerte'

Octubre 1, 2015 Admin Salud 0 44
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Investigadores de la/Centro de Cáncer del Hospital Dana-Farber de los niños han desarrollado una estrategia para activar directamente una proteína "muerte" natural, lo que provocó la autodestrucción de las células. Dicen que el desarrollo podría representar un nuevo paradigma para el diseño de fármacos contra el cáncer.

En un artículo publicado en una publicación en línea avanzada de Nature Chemical Biology, los científicos dirigidos por Loren Walensky, MD, PhD, informan que han identificado un prototipo compuesto que "resulta un interruptor" para dirigirse directamente a una de las proteínas de muerte más poderosos, notas como BAX, desencadenando la apoptosis, o la autodestrucción de las células no deseadas.

"Una vez identificado el" interruptor "para la proteína BAX hace varios años, ahora tenemos una pequeña molécula que puede convertir esta proteína directamente la muerte", dice Walensky, autor principal del informe. El primer autor, Evripidis Gavathiotis, PhD, realizó el trabajo en el laboratorio de Walensky; En la actualidad es profesor asistente en la Escuela de Medicina Albert Einstein en Nueva York.




El desarrollo explota el descubrimiento por el grupo Walensky una ranura distintivo, o "sitio de activación" en la proteína BAX que convierte a partir de un estado latente a una forma activa. Cuando se activa, daños BAX las mitocondrias de las células, las señales que rompen la celda aparte y digieren su lanzamiento piezas. Este proceso de muerte celular programada es parte de un mecanismo de equilibrio y natural de control para controlar la vida y la muerte celular.

En la búsqueda de compuestos moleculares que podrían caber cómodamente en el gatillo sitio y reiniciar BAX, los investigadores utilizaron el análisis informatizado de 750.000 detección bibliotecas de pequeñas moléculas disponibles en el mercado.

La investigación dio sus frutos con la identificación de un compuesto de molécula pequeña llamada BAM7 (BAX Activador Molécula 7), que se pretende selectivamente BAX y su "interruptor" invertida, transformándola en una muerte proteína activa.

"Una pequeña molécula nunca ha sido identificado antes de activar directamente BAX e inducir la muerte celular precisamente de esta manera", dice Gavathiotis. "Debido a BAX es un punto crítico de control para la regulación de la muerte celular, pudiendo atender selectivamente abre la puerta a una nueva estrategia terapéutica para el cáncer y tal vez de otras enfermedades de excesiva celular."

Pero no sería activar la muerte celular de proteínas en un paciente para destruir las células normales es? Los investigadores dicen que otros compuestos ahora en los ensayos clínicos que afectan a la forma en la apoptosis no mostraron tales efectos secundarios. Gavathiotis sugiere que hay suficiente proteína para la supervivencia en la mayoría de las células normales, para protegerlos contra BAX pro-muerte. Las células cancerosas, sin embargo, están bajo estrés y su mecanismo de supervivencia está en el límite, por lo que un ataque por BAX empuja las células por encima del abismo de la autodestrucción.

El grupo ya ha desarrollado Walensky otros compuestos diseñados para estimular la apoptosis de las células cancerosas. Estos agentes o el bloqueo de las proteínas "anti-muerte", implementado por las células cancerosas para evitar que BAX y otras moléculas de la muerte de su tarea, o ambas proteínas mediante el bloqueo de "anti-muerte" y la activación de "proteínas pro-muerte" simultáneamente. BAM7 es el primer compuesto que evita el combate con las proteínas de supervivencia de las células tumorales y se une directamente y de forma selectiva a BAX para activar la muerte celular.

"Encontramos que las pequeñas moléculas de direccionamiento del gatillo sitio BAX es factible y podría dar lugar a una nueva generación de moduladores de apoptosis que activan directamente BCL-2 proteínas verdugo en el cáncer y otras enfermedades impulsadas por bloques apoptóticas patológicos", escriben los autores .

Walensky y sus colegas siguen trabajando BAM7, que es un prototipo de drogas que podría algún día ser aprobado para el tratamiento del cáncer. Varias empresas de biotecnología ya han expresado su interés en el desarrollo del compuesto, dice.

Otros autores del laboratorio Dana-Farber Walensky son Denis Reyna, José Bellairs y Elizaveta Leshchiner.

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