Nueva función de la molécula descubierta en el desarrollo del páncreas

Marcha 30, 2016 Admin Salud 0 10
FONT SIZE:
fontsize_dec
fontsize_inc

Definir cuidadosamente las etapas de desarrollo y circuitos genéticos que conducen a madurar las células beta, los investigadores podrían ser un día capaz de imitar estos procesos de desarrollo, facilitando de este modo el crecimiento de las células beta en el laboratorio, y si es necesario, nuevas terapias. Los hallazgos aparecen en la edición de julio de 2009 de la revista Journal of Clinical Investigation.

"La proteína, Pdx1, es una molécula clave en la regulación del desarrollo de las células beta y esperamos que este tipo de información podría contribuir a los esfuerzos para generar reemplazos células beta para el tratamiento de la diabetes", dice el autor principal Doris Stoffers, MD , PhD, profesor asociado de medicina en la Universidad de Pennsylvania Escuela de Medicina. Stoffers también es miembro del Instituto de Diabetes, Obesidad y Metabolismo en Penn.




Pdx1 es un regulador clave de desarrollo del páncreas y función de las células beta edad adulta. Por ejemplo, la pérdida de una sola copia de Pdx1 en ratones conduce a la diabetes; pérdida de dos copias conduce a un completo fracaso del páncreas para formar. Esta nueva investigación amplía el papel de Pdx1 en la biología de las células beta en los embriones.

En última instancia, Stoffers dice, estos hallazgos podrían ayudar a los investigadores que quieren desarrollar enfoques terapéuticos basados ​​en células para la diabetes - si este progreso están muy lejos. Tanto la diabetes tipo 1 y tipo 2 es causada por una pérdida de células beta productoras de insulina. En teoría, el trasplante de células beta frescas debería impedir que la enfermedad, pero los investigadores no han sido capaces de generar estas células en el laboratorio con alta eficiencia, tanto a partir de células madre embrionarias por reprogramación u otros tipos de células maduras.

"La opinión predominante es que si entendemos cómo se produce por lo general el proceso, que puede ser capaz de aplicar la información a fiel y eficientemente empujar las células a lo largo del camino para generar en última instancia, las células beta que se pueden utilizar clínicamente" dice.

Los nuevos hallazgos representan un papel hasta ahora desconocido para Pdx1. Desarrollo de las células precursoras endocrinas es controlado por una transcripción de unión a la llamada neurogenina 3 (Ngn3) Factor-DNA. Ngn3, a su vez, se rige por cuatro proteínas adicionales: Sox9, Foxa2, HNF6 y HNF1B. En resumen, este estudio encontró que Pdx1 se une directamente al gen Ngn3 para orquestar la expresión génica con estas proteínas.

En concreto, Stoffers tenía curiosidad acerca de la función de un extremo de la proteína Pdx1 - Terminal C - cuyo papel en el desarrollo de las células beta no se conocía - y sin embargo se encuentra mutado en ciertas enfermedades. Su equipo, liderado por el candidato MD-PhD Jennifer Oliver-Krasinski, desarrolló ratones que carecían de la terminal C, esencialmente con una proteína Pdx1 acortado.

El equipo encontró que cuando ambas copias del gen fueron truncados en el C terminal Pdx1, el páncreas forman, pero los ratones desarrollaron rápidamente diabetes. Cuando se investigaron por qué, encontraron que estos ratones eran deficientes en todas las células endocrinas, incluyendo las células beta.

"Esto nos llevó a concluir que el defecto estaba en una celda temprano, o precursor, el escenario", dice Stoffers - en particular, en la formación de Ngn3 que expresan las células progenitoras endocrino.

Además de la caracterización molecular de estos ratones mutantes llevó al equipo a concluir que Pdx1 es un regulador principal del desarrollo de los precursores de células endocrinas. Pdx1 se une directamente al gen Ngn3, controlando su expresión; lo hace formar un complejo molecular con la HNF6 proteína, que está mediada por el extremo C terminal Pdx1 Pdx1 también se une directamente y controla la expresión de los dos genes de células endocrinas HNF1B adicional y Foxa2.

"Pdx1 regula no sólo Ngn3 directamente, sino que también regula indirectamente el control de la red de regulación de Sox9, Foxa2, HNF6 y HNF1B", explica.

Las consecuencias más inmediatas de los resultados también sugieren un mecanismo molecular por el cual las personas que las mutaciones de acogida Pdx1 da diabetes. Si Pdx1 controla Ngn3, y Ngn3 gobierna la formación de células progenitoras endocrino, entonces la pérdida de Pdx1 debe resultar en una pérdida de linajes endocrinas, incluyendo las células beta.

Este parece ser el caso en ratones. Ahora, dice Stoffers, la pregunta es: ¿Esta mirada vía de reglamentación y actúan de la misma en los seres humanos como en ratones? "Es probable que los mecanismos son los mismos, pero nos gustaría probarlo directamente", dice Stoffers.

Los co-autores, además de Stoffers y Oliver-Krasinski son Margaret Kasner, Juxiang Yang, Michael F. Crutchlow, Anil Rustgi, y Klaus Kaestner, todos de Penn.

El estudio fue apoyado por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales.

(0)
(0)

Comentarios - 0

Sin comentarios

Añadir un comentario

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Caracteres a la izquierda: 3000
captcha