Nueva manera de atacar patógenos: sistema de reciclaje de ARN salió mal MRSA puerta un revés

Abril 22, 2016 Admin Salud 0 1
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En un artículo publicado en línea el 10 de febrero en la revista PLoS Pathogens, los científicos han demostrado que el bloqueo de la capacidad de las bacterias para degradar el ARN - un proceso de "limpieza" crucial para su capacidad de crecer - los científicos fueron capaces de detener resistente a la meticilina Staphylococcus aureus, o MRSA tanto en el laboratorio y en ratones infectados.

El equipo, dirigido por un microbiólogo de la Universidad de Rochester Medical Center, está desarrollando compuestos estrechamente relacionados diseñados para ser mucho más poderoso que el que se comenta en el documento.




El nuevo enfoque prometedor contra los más graves cepas de MRSA, así como del tipo de infección MRSA más difícil para los antibióticos para infiltran - bacterias enredado en biofilms.

"Esto proporciona una nueva forma de pasar a la ofensiva en contra de algunos de los errores más peligrosos del mundo", dijo el líder del grupo, Paul Dunman, Ph.D., profesor asociado de Microbiología e Inmunología de la Universidad de Rochester Medical Centro y anteriormente de la Universidad de Nebraska. "Esperamos que nuestra investigación abre la puerta a una nueva clase de antibióticos".

El grupo también incluye a científicos de la Universidad de Nebraska, la Universidad de Arkansas, la Universidad de Vanderbilt y la Universidad del Norte de Texas Health Science Center.

Las infecciones por SARM se encuentran entre las infecciones más virulentas conocidas. La superbacteria causa cerca de 500.000 hospitalizaciones y 19.000 muertes en los EE.UU. cada año - más muertes que las causadas por el SIDA. El error puede ser adquirida en la comunidad y en los hospitales.

MRSA y otros microbios peligrosos son tan mortales, en gran parte debido a su capacidad de adaptarse rápidamente a las condiciones cambiantes. Bacterias con talento para adaptarse depende de su capacidad para batir a cabo siempre nuevas moléculas de ARN, que llevan mensajes cruciales que le dicen a una célula qué proteínas para hacer y en qué cantidades.

La nueva investigación se centra en una célula crítico paso que es parte del proceso, conocido como la degradación del ARN. Una vez que una molécula de ARN ya no es necesario, la molécula se rebana y picado, y sus componentes se devuelve a la agrupación de las materias primas disponibles, que la célula golpea una y otra vez para construir otras moléculas de ARN, si necesario.

"En las bacterias, la degradación del ARN es crucial. Las células se replican muy rápidamente y responden a los cambios ambientales muy rápidamente. En menos de tres minutos, un nuevo transcrito de RNA se hace, se hace la proteína, y luego el ARN se degrada, y que el material se pone a disposición para hacer otras moléculas de ARN ", dijo Dunman.

El equipo Dunman descubrió que una molécula conocida como rnpa es crítico para el proceso de degradación. Después de clavar actividad rnpa, el equipo ha probado más de 29.000 compuestos en su búsqueda de una que inhibe su actividad. El equipo encontró una, una pequeña molécula llamada RNPA1000, líder MRSA casi a un punto muerto.

Lanzar una llave en el sistema de reciclaje de ARN de las bacterias de MRSA podría dañar en un número de maneras. Una posibilidad es que, dado que las moléculas de ARN mensajero no se destruyen como deberían ser, las bacterias son superados por una serie de instrucciones confusas que deberían haber sido desactivado. Otra posibilidad es que las bacterias son capaces de hacer nuevas moléculas de ARN esencial, ya que el suministro de materias primas no está disponible.

"Creemos que esto hace que sea prácticamente celular bacteriana se descomponga. La célula produce proteínas que ya no necesita, y no son capaces de producir las proteínas que necesita", dijo Dunman.

El equipo encontró que RNPA1000 es activo frente a los tipos de SARM predominante que circula en los Estados Unidos, la vancomicina intermedia S. aureus sensible (VISA) y resistente a la vancomicina Staphylococcus aureus (VRSA). El compuesto también mostró actividad antimicrobiana significativa frente a una serie de otros insectos probado, incluyendo Staphylococcus epidermidis, resistentes a los antibióticos Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, y resistentes a la vancomicina Enterococcus faecium.

Especialmente prometedor era su actividad contra las biopelículas de MRSA, cuya formación es esencial para la virulencia de la bacteria en los círculos médicos. Los antibióticos de hoy tienen un tiempo difícil romper los biofilms SARM en equipos tales como catéteres, pero RNPA1000 trajeron las bacterias a un alto, incluso cuando han sido colocados dentro de la biopelícula.

El agente no afecta a otros medicamentos utilizados para tratar infecciones por SARM, incluyendo la vancomicina, daptomicina, o rifampicina; que afecta a oxacilina, por lo que es más potente. Descubrimiento que podría permitir que usted combine el RNPA1000 final como un agente con otros medicamentos que también afectan a la infección.

El compuesto también fue moderadamente eficaz en ratones. En un experimento con ratones infectados, todos los ratones sin tratar murieron su infección, pero la mitad de los ratones sobrevivieron cuando se trataron con una gran dosis de RNPA1000. El compuesto también es un poco 'tóxico para las células humanas a grandes dosis. Estas consideraciones hacen que sea poco probable que RNPA1000 que va a terminar como un antibiótico y estimularon Dunman y colegas para diseñar alternativas más seguras y potentes.

"Este es un gran punto de partida", dijo Dunman. "Hemos identificado un compuesto que es muy activa contra rnpa, y ahora podemos usar la química para tratar de aumentar su poder por cientos de veces, así como hacer que sea menos tóxico para las células humanas. Tenemos una pista de la prueba de drogas, y Ahora estamos construyendo un mejor molécula ".

Dunman es líder en el desarrollo y uso de la tecnología de matriz para estudiar los microbios y explorar nuevos enfoques para el desarrollo de los antibióticos. Mientras microarrays son ampliamente utilizados por los científicos para tomar lo que equivale a una instantánea de la actividad de miles de genes en una célula, Dunman añade. Su equipo utiliza la tecnología en constante observación de lo que ocurre con las moléculas de ARN después de que se hacen, teniendo típicamente decenas de instantáneas en cuestión de horas para conseguir una constante, mirada íntima degradación del ARN.

El esfuerzo de los enchufes de tarjetas de seis años, que comenzó cuando el primer autor, Patrick Olson, era un estudiante de secundaria que trabaja como pasante en el laboratorio de Dunman en Nebraska. Olson se encuentra ahora en la escuela de posgrado en la Universidad de Washington en St. Louis, trabajando hacia sus dos títulos de medicina y doctorado.

Además Dunman y Olson, otros autores del artículo incluyen asociado postdoctoral Christelle Roux, de la Universidad de Rochester; Lisa Kuechenmeister, Kelsi Anderson, Tami Lewis, Oluwatoyin Asojo, y Khalid Sayood la Universidad de Nebraska; estudiante graduado John Morrison, de la Universidad de Nebraska Medical Center, actualmente científico visitante en el laboratorio Dunman Rochester; Periódico Sonja, Karen Beenken, y Mark Smeltzer de la Universidad de Arkansas; Michelle Reniere y Eric Skaar de la Universidad de Vanderbilt; y William Weiss, Mark Pulso, Phung Nguyen, y Jerry Simecka la Universidad de North Texas Health Science Center.

Estos investigadores se encuentran entre dos docenas de científicos en laboratorios de todo el mundo con el que Dunman funciona. También es fundador y propietario de Caddis Research LLC, que está desarrollando agentes antimicrobianos que se dirigen a las bacterias que suponen una amenaza para la salud pública, y es asesor de Pfizer de Investigación.

El proyecto fue financiado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, la Asociación Americana del Corazón., Y la Iniciativa de Investigación de Nebraska.

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