Nueva mutación genética para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal

Abril 10, 2016 Admin Salud 0 5
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Unusual segmento repetido responsable de más de un tercio de los casos de ELA familiar en todo el mundo

Un equipo liderado por científicos de la Universidad Johns Hopkins y los Institutos Nacionales de Salud han descubierto una nueva mutación genética para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y una enfermedad relacionada llamada demencia frontotemporal (FTD), que parece representar más de un tercio de todos los casos de estas enfermedades hereditarias. Los investigadores muestran en un nuevo estudio publicado en línea el 21 de septiembre en la neurona que esta mutación, que se encuentra dentro de un gen llamado C9ORF72, es dos veces más común que el resto de las mutaciones descubiertas hasta el momento para la enfermedad combinada.

Los resultados, dice el líder del estudio Bryan J. Traynor, MD, profesor asistente en el Departamento de Neurología de la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y jefe de las Enfermedades Neuromusculares la Unidad de Investigación en el NIH, podría ayudar a los científicos a desarrollar nuevos modelos animales de ALS, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, y, finalmente, nuevos objetivos para atacar a la forma esporádica más común de la enfermedad, que no se hereda y parece surgir en la población al azar.




Aunque un puñado de otras mutaciones genéticas se han relacionado con heredado, o familiar, ELA y FTD en los últimos años, estas mutaciones parecen representar sólo una cuarta parte de los casos. Sabiendo que otra ALS- y las mutaciones causantes de FTD en el genoma no se conoce, el equipo se centró sus investigaciones en un sitio que otros estudios habían sugerido que podría ser prometedora: el brazo corto del cromosoma 9. Aunque investigaciones anteriores habían sugerido esto como un semillero probable para problemas genéticos que causan la ELA y FTD, la ubicación exacta de la mutación responsable o que los genes podrían estar involucrados era desconocido.

"Si piensas en los cromosomas como regiones geográficas, sabíamos qué ciudad esta mutación se encuentra en, y qué parte de la ciudad, pero no sabíamos en qué dirección estaba en la casa, o que", dice Traynor. "Estábamos buscando la dirección exacta para esta mutación."

Para posición estrecha de la mutación, Traynor y sus colegas trabajaron con colaboradores de todo el mundo, utilizando una técnica de secuenciación genómica de nueva generación en trozos de cromosoma 9 muestra de pacientes con ELA y FTD en no relacionado galés y familias holandesas en el que enfermedad había sido diagnosticada en varias generaciones. Compararon las secuencias de estos individuos afectados para las personas sanas, ambos parientes no afectados y las personas fuera de estas familias que nunca habían sido diagnosticados con ELA o FTD.

Sólo en los individuos afectados, las secuencias de elevación inusual una sección del cromosoma 9, C9ORF72 cerca de un gen en el que una secuencia de ADN de seis bases (GGGGCC) se repiten una y otra vez. Cuando los investigadores analizaron muestras de ADN de otros pacientes con ELA familiar y FTD de Finlandia, el país con la mayor incidencia de estas enfermedades en todo el mundo, este mismo segmento inusual estaba presente en casi la mitad de los casos, lo que se extiende desde cientos a miles de repeticiones.

"Junto con otra mutación en una familia de genes ALS descubierto anteriormente conocido como SOD1, esto significa que ahora somos capaces de explicar casi toda enfermedad ELA familiar en Finlandia," nota Traynor.

Buscando confirmación en otros casos de ELA y FTD familiares en todo el mundo, los investigadores analizaron muestras de pacientes en Italia, Alemania y América del Norte. Efectivamente, las repeticiones estaban presentes en aproximadamente el 38 por ciento de los pacientes, pero no en los individuos sanos.

Traynor señaló que él y sus colegas no saben todavía cómo los segmentos repetidos pueden causar la ELA familiar y FTD. Podría ser que influye en la función de C9ORF72, cuyo propósito no se conoce todavía. Sin embargo, el equipo cree un mecanismo más probable es que los segmentos repetidos hacen que las células afectadas para producir grandes cantidades de ARN tóxico, el material genético que obstruye las células y, finalmente, conduce a su desaparición. La lenta acumulación de ARN tóxico podría ser la razón por la ELA y FTD tienden a ocurrir en la edad media, más que antes en la vida. Los investigadores señalan que el trabajo previo ha demostrado ya el metabolismo del RNA anormal en pacientes con ELA conocidos para llevar esta nueva mutación, dando apoyo a esta teoría.

Finalmente, agrega Traynor, el descubrimiento podría ayudar a los científicos a encontrar nuevas formas de tratar tanto la ELA familiar y FTD, así como las formas esporádicas más comunes de estas enfermedades. La creación de modelos de ratones con la mutación encontrada y otras anomalías genéticas relacionadas con la ELA y FTD podría darle una visión de lo que va mal en las neuronas motoras, las células afectadas principalmente por estas enfermedades, que podrían conducir a nuevas áreas objetivo con drogas u otro intervenciones.

Otros investigadores de Johns Hopkins que participaron en este estudio incluyen Sonja W. Scholz, MD, PhD, y Jeffrey D. Rothstein, MD, Ph.D., quien también funge como el John W. Griffin, MD Director de la Johns Hopkins Instituto de Ciencias del Cerebro.

En la misma edición de la revista Neuron, un equipo liderado por científicos de la Clínica Mayo publicó una demostración del papel que identifica de forma independiente la misma expansión de la repetición como una causa genética para la ELA y FTD.

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