Nuevas anomalías cromosómicas identificadas en la leucemia asociada con el síndrome de Down

Junio 12, 2016 Admin Salud 0 3
FONT SIZE:
fontsize_dec
fontsize_inc

Los investigadores han identificado una nueva anomalía cromosómica en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) que parece funcionar en conjunto con otra mutación para dar lugar al cáncer. Esta última anomalía es particularmente común en los niños con síndrome de Down.

Los resultados ya han dado lugar a nuevas pruebas de diagnóstico y herramientas potenciales para el seguimiento de la respuesta del paciente al tratamiento. La investigación, dirigida por científicos del Hospital Infantil St. Jude, también destaca un nuevo tratamiento potencial TODOS. Los médicos ya están planeando ensayos de un medicamento experimental dirigido uno de los genes alterados.

Este estudio se publica en el 18 de octubre edición en línea de Nature Genetics.




"Una proporción importante de niños con LLA se pierda uno de los previamente identificados, anomalías cromosómicas común. Además, los niños con síndrome de Down tienen un riesgo de todo el aumento, pero las razones por las cuales no están claras", dijo Charles Mullighan, MD, Ph.D., miembro adjunto del Departamento de Patología de St. Jude. Mullighan es el autor principal del estudio, que involucró a científicos de 10 instituciones en los Estados Unidos e Italia. "Nuestros resultados han aportado datos importantes con respecto a los mecanismos que contribuyen a la leucemia en estos casos", dijo.

En lugar de los 23 pares de cromosomas normales, los individuos con síndrome de Down heredan una copia extra de un cromosoma, en este caso del cromosoma 21. Los cromosomas están hechos de ADN y llevan los genes que sirven como las operaciones de montaje y manuales para la vida. Síndrome de Down se asocia con una variedad de problemas y el desarrollo médicos, incluyendo un 10 a 20 veces mayor riesgo de LLA. Pero los pacientes con síndrome de Down tienen rara vez las alteraciones genéticas y cromosómicas comúnmente asociados con la LLA infantil. Hasta hace poco la base genética del riesgo elevado de estos pacientes era desconocido.

La nueva alteración genética ha sido identificado por científicos de St. Jude a raíz de una observación anterior. Habían encontrado previamente una deleción recurrente en una región del ADN duplicado en los cromosomas X e Y. La región se conoce como región pseudoautosómica 1 o PAR1.

La supresión PAR1 se encontró sólo en pacientes con un subtipo de todos conocido como B-progenitor TODOS. E 'fue más común en los niños con ambos progenitores B-LLA y síndrome de Down. En este estudio, los investigadores analizaron cerca de 400 niños con LLA, incluidos 75 pacientes con síndrome de Down. La deleción estaba presente en 7 por ciento de los pacientes con B-progenitor TODO, pero en más de la mitad de los pacientes con tanto progenitor B y el síndrome de Down.

Los resultados de deleción en una fusión de dos genes, P2RY8 y CRLF2. La fusión pone CRLF2 expresión bajo el control del promotor P2RY8. Como resultado, CRLF2 expresión salta como 10 veces.

"Sobreexpresión CRLF2 identifica a un grupo de todos los casos que no han sido previamente bien caracterizados, y sugiere algunos enfoques terapéuticos innovadores que pueden mejorar la supervivencia del paciente. Los pacientes con síndrome de Down son especialmente vulnerables a las complicaciones de la quimioterapia estándar, y podría, por tanto, beneficiarse de nuevos tratamientos ", dijo Karen Rabin, MD, del Centro de Cáncer Infantil de Texas y coautor del estudio. Ella es una universidad de Baylor de Medicina y profesor asistente de hematología/oncología pediátrica.

El CRLF2 proteína es normalmente parte de un receptor donde un pequeño factor de crecimiento conocida como una citocina se une a los glóbulos blancos conocidos como linfocitos. Tanto la linfopoyetina estromal tímica de citoquinas (TSLP), y CRLF2 se sabe que juegan papeles importantes en el desarrollo de células inmunes conocidas como linfocitos T, así como la inflamación y las enfermedades alérgicas. No habían sido previamente asociados con la leucemia.

CRFL2 es el segundo gen implicado en el desarrollo de B-progenitor ALL en pacientes con síndrome de Down. El primero, un gen llamado JAK2, fue identificado en 2008. JAK2 pertenece a una familia de genes que producen enzimas llamadas quinasas. Si está encendido de forma permanente, quinasas pueden desencadenar el crecimiento incontrolado de células que es una característica del cáncer.

Mutaciones JAK se han relacionado con otros tipos de cáncer. Fármacos dirigidos a quinasas JAK ya están en ensayos clínicos contra una gama de trastornos de la sangre en adultos. Se planean estudios adicionales contra otros subtipos de LLA infantil.

En este estudio, los investigadores informaron de una asociación significativa entre los cambios en ambos genes CRFL2 y JAK2. Casi todas las mutaciones JAK se observaron en pacientes con CRLF2 anormal. Casi el 28 por ciento de los niños con síndrome de Down y todo tuvo cambios en ambos genes CRFL2 y JAK.

"Es sido un misterio por qué las mutaciones JAK en el síndrome de Down son diferentes de los observados en otros tipos de cáncer", dijo Mullighan. "Aquí nos muestran que las mutaciones en todo JAK casi siempre se cumplen con una aberración cromosómica que da como resultado la expresión excesiva de CRLF2."

Cuando tanto la mutación JAK y aumento de la producción CRLF2 sido introducidos en las células blancas de la sangre que crecen en el laboratorio, las células se procesaron y citoquinas a crecer ya necesarios. Ni su alteración genética produce el mismo efecto. Los investigadores también informaron de su impacto podría ser debilitado por la adición de fármacos que se dirigen mutaciones JAK.

"Demostramos que las dos proteínas, CRLF2 y JAK2 mutante, interactúan físicamente, y juntos se transforman las células blancas de la sangre. Este trabajo ha identificado una nueva vía para contribuir al desarrollo de la leucemia", dijo Mullighan. Un siguiente paso es determinar si estas mutaciones también interactúan en modelos de ratón de todos.

Otros autores de este trabajo incluyen J. Racquel Collins-Underwood, Letha AA Phillips, Wei Liu Jing Ma, Elaine Coustan-Smith, Richard T. Williams, Jinjun Cheng, Ching-Hon Pui, Susana Raimondi y James Downing, todas St. Judá; Michael L. Loudin de Baylor; Jinghui Zhang, del Instituto Nacional del Cáncer (NCI); Richard Harvey y Cheryl Willman, de la Universidad de Nuevo México; Fady Mikhail y Andrew Carroll, de la Universidad de Alabama en Birmingham; Nyla Heerema de la Universidad Estatal de Ohio; Giuseppe Basso, Universidad de Padova, Padova, Italia; y Andrea Pession Universidad de Bolonia, Bolonia, Italia.

La obra fue financiada en parte por el Instituto Nacional del Cáncer, los de los Osos de la Fundación de Investigación Pediátrica, niños de la Fundación de Investigación del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud y ALSAC.

(0)
(0)

Comentarios - 0

Sin comentarios

Añadir un comentario

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Caracteres a la izquierda: 3000
captcha