Nuevo compuesto derrota a bacterias resistentes a los medicamentos

Octubre 10, 2015 Admin Salud 0 7
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Los resultados se muestran en bioorgánica y Química Medicinal.

No es de extrañar que el esfuerzo de la medicina para combatir las infecciones bacterianas se describe a menudo como una carrera armamentista. Cuando los nuevos se han desarrollado medicamentos para combatir las infecciones, la diana bacteriana es invariablemente un elemento de disuasión.

Particularmente arma ingeniosa en el arsenal es la bomba de salida de drogas bacteriana. Estas bombas son proteínas localizadas en las membranas de bacterias que pueden reconocer y expulsar a medicamentos que han infringido las membranas. En algunos casos, las bombas bacterianas se han vuelto tan avanzada que pueden reconocer y expulsar a las drogas con diferentes estructuras y mecanismos completamente.




"Esto parece ser un problema real en el ámbito clínico, sobre todo cuando un patógeno bacteriano adquiere un gen que codifica una bomba de flujo que actúa sobre múltiples antibióticos", dijo Jason Sello, profesor asistente de química en la Universidad de Brown. "En el peor de los casos, una bacteria puede pasar de medicamentos que puedan ser resistentes a cinco o seis fármacos diferentes para la adquisición de un solo gen."

Una nueva forma de atacar a las bacterias resistentes a los fármacos: "Si se inhiben las bombas de eflujo de drogas, a continuación, las bacterias serán susceptibles a las drogas de nuevo." Esto deja dos opciones: hacer más costosos nuevos antibióticos o encontrar un camino alrededor de la bomba. Sello y su grupo optó por la segunda. En un artículo publicado en la revista bioorgánica y Química Medicinal, el equipo informó de su descubrimiento de un nuevo compuesto de dipéptidos coronadas de C, llamado BU-005, para eludir una familia de drogas bombas de flujo asociado a bacterias Gram-positivas, incluyendo MRSA y las cepas de tuberculosis peligroso. Hasta este descubrimiento, dipéptidos coronadas de C se sabe que funcionan sólo en contra de una familia de bomba de eflujo asociada con bacterias Gram-negativas.

"Si se inhiben las bombas de eflujo de drogas, a continuación, las bacterias serán susceptibles a las drogas de nuevo", dijo Sello. "Este enfoque es interesante porque usted debe descubrir los inhibidores de la bomba de salida y no del todo nuevos tipos de fármacos antibacterianos."

Recientemente, una compañía llamada MPEX farmacéuticos descubrieron que dipéptidos C-tapado específicos podrían bloquear las bombas de expulsión de la familia RND, que son responsables de gran parte de la resistencia a los fármacos en las bacterias Gram-negativas. Uno de estos compuestos desarrollados para MPEX avanzaron a la fase I de ensayos clínicos de la FDA. Sello y sus co-autores examinaron si dipéptidos C-cubiertas podrían bloquear las bombas de otra familia de flujo de salida de drogas, llamada la superfamilia importante facilitador (MFS), que se asocia sobre todo con las bacterias Gram-positivas.

El equipo de Brown cree que dipéptido cubiertas de C bloqueadores nuevas y tal vez más potentes de la bomba de flujo de salida podría ser descubierto. Como no se puede predecir qué dipéptidos C-cubiertas serían flujo de salida bloqueadores de la bomba, se han sintetizado una colección de estructuralmente diversos dipéptidos coronadas de C y la detección de compuestos con actividades nuevas o mejoradas.

Normalmente, se trata de un cuatro y cincuenta y seis etapas. El grupo de Sello reducido que en dos etapas, utilizando una técnica utilizada en otras prácticas químicas, conocidas como la reacción de Ugi. Con este enfoque, el equipo fue capaz de preparar docenas de dipéptidos tapados-C. Evaluaron la capacidad de cada compuesto para bloquear dos bombas de expulsión de la bacteria Streptomyces coelicolor, un pariente de la Mycobacterium tuberculosis patógeno y humano que se resiste a cloranfenicol, uno de los fármacos antibacterianos más antiguas.

A partir de una colección de cerca de 100 dipéptidos coronadas de C que prepararon y probados, el grupo descubrió BU-005. El nuevo compuesto excitado los investigadores, ya que impidió la familia bomba de salida MFS de expulsar cloranfenicol. Hasta ahora, sólo se han reportado dipéptidos estructuralmente relacionados cubiertas de C para evitar cloranfenicol expulsión de otras familias de bombas de eflujo de drogas.

"Nuestros resultados que dipéptidos coronadas de C inhiben bombas de expulsión en tanto negativas Gram Gram-positivas y deben revitalizar el interés en estos compuestos", dijo Sello. "Además, la ruta de síntesis simplificado debe hacer la química medicinal en esta clase de compuestos mucho más simple."

Dos estudiantes de la Universidad de Brown, Daniel Greenwald '12, y Jessica Wroten '11, ayudaron a buscar, y están contribuyendo autores del artículo.

Greenwald se unió al equipo en su primer año, después de llegar a Sello. "Este proyecto fue el primero que tuve verdadera inmersión en la investigación química en un nivel avanzado", dijo Greenwald, de Madison, Wisconsin. "Es una oportunidad única para poder utilizar las herramientas de la química sintética para hacer frente a los problemas de la biología molecular. Es sin duda uno de los eventos más emocionantes de mi experiencia en Brown."

Babajide Okandeji, que obtuvo su doctorado en mayo del año pasado y es un nuevo control de farmacia de productos de calidad en Waters Corp. en Taunton, Mass., Es el primer autor del artículo.

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