Nuevo compuesto mata selectivamente las células cancerosas, bloqueando su respuesta al estrés oxidativo

Mayo 4, 2016 Admin Salud 0 99
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Los científicos del Instituto Broad y el Hospital General de Massachusetts (MGH) han descubierto un nuevo compuesto que bloquea esta respuesta al estrés oxidativo selectivamente en las células cancerosas, pero respeta las células normales, con una eficacia que superó un medicamento quimioterapéutico usado actualmente para curar el cáncer de mama. Sus hallazgos, basados ​​en experimentos en cultivos celulares y en ratones, aparecen en línea en la revista Nature el 13 de julio.

El compuesto de origen vegetal piperlongumine (PL), derivada de la fruta de una planta de la pimienta que se encuentra en el sur de India y el sudeste de Asia, parece matar las células cancerosas al equipo que disipa alto estrés oxidativo y el ROS resultante jamming. Las células normales tienen bajos niveles de ROS, en sintonía con su metabolismo más modesto, por lo que no requieren altos niveles de enzimas antioxidantes que obstaculiza PL Más allá de un cierto umbral.




"Piperlongumine aborda algo que no se cree que es esencial en las células normales", dijo Stuart L. Schreiber, un co-autor principal y director del programa de biología química de Broad. "Las células cancerosas tienen una mayor dependencia de ROS biología de las células normales."

Coautores de alto nivel de la biología cutánea Research Center (CRBCh) en MGH Sam W. Lee y Anna Mandinova, no buscaban un inhibidor ROS cuando encontraron PL. Su interés estaba en el gen supresor de tumores p53, que está mutado en más de la mitad de todos los cánceres. En colaboración con el programa de la biología y la química de la amplia plataforma para la selección de bibliotecas de compuestos químicos, que estaban buscando algo que podría aumentar los niveles del buen funcionamiento del gen p53.

Cuando vieron una señal prometedora para PL, han asumido que trabajó por mejorar el gen p53. Pero para su sorpresa, PL inducida por la muerte de células de cáncer independiente del gen supresor de tumor. Y cuando se prueba PL en las células normales, las células no mueren.

"La novedad de este compuesto es que fue capaz de reconocer las células cancerosas con las células normales", dijo Mandinova, miembro asociado de Broad y profesor en MGH y la Escuela de Medicina de Harvard. "Tiene un modo de acción que tiene como objetivo algo particularmente importante para la célula tumoral."

Su segunda sorpresa llegó después de que el análisis cuantitativo de la Plataforma de Proteómica identificó el objetivo de PL. Los investigadores pensaron que podrían encontrar una proteína codificada por un carcinógeno gen se inhibió de alguna manera, pero en lugar de un oncogén, que vio un proceso indirecto en el que las células cancerosas dependen.

Un pequeño número de nuevos fármacos contra el cáncer diana oncogenes directamente, pero esto puede no ser la única nueva dirección prometedora para el tratamiento de tumores. Genes del cáncer no actúan solos. PL explota una dependencia que se desarrolla después de oncogenes transformar las células normales en células cancerosas.

"Nuestros estudios sugieren que el mecanismo de piperlongumine asociado-ROS es particularmente relevante a la célula cancerosa transformado", dijo el coautor Andrew M. Stern, director asociado de nuevas terapias en el Broad. "Y esto, en parte, puede ser la base de la selectividad observada de PL."

Los científicos probaron PL contra las células cancerosas y las células normales de ingeniería para desarrollar cáncer. En los ratones inyectados con la vejiga humana, de mama, de pulmón, o células tumorales de melanoma, PL ha inhibido el crecimiento del tumor, pero no mostrar toxicidad en ratones normales. En una prueba más dura de los ratones que desarrollaron cáncer de mama de forma espontánea, PL bloqueado tanto el crecimiento tumoral y la metástasis. Por el contrario, el medicamento de quimioterapia paclitaxel (Taxol) fue menos eficaz, incluso a niveles altos.

"Este compuesto es reducir selectivamente la actividad de la enzima implicada en el estrés oxidativo equilibrio en las células cancerosas, por lo que el nivel de ROS puede elevarse por encima del umbral de la muerte celular", dijo Lee, miembro asociado y director asociado Amplia CBRC en MGH. "Esperamos utilizar este compuesto como un punto de partida para el desarrollo de un medicamento para el que los pacientes pueden beneficiarse."

Mientras que la esperanza, los autores mantienen cautelosos. Aún queda mucho trabajo por hacer para entender mejor cómo el proceso de ROS se diferencia entre las células normales y cancerosas antes también se pueden iniciar los ensayos clínicos. Otros estudios se centran en diversas formas de cáncer y sus genotipos, o la información genética.

"Nuestro siguiente conjunto de objetivos es conocer si existen genotipos específicos de cáncer que serán más sensibles a este compuesto que otros", dijo Alykhan F. Shamji, director asociado del Programa de Biología Química en el Broad. "Esperamos que nuestros experimentos ayudarán tanto predictivo de si los pacientes con los mismos genotipos en sus tumores responderían de la misma manera. Nos ayudaría a elegir los pacientes adecuados."

La investigación publicada en la revista Nature fue financiado por el Instituto Nacional del Cáncer y se basa en el trabajo realizado a través de la Iniciativa para la Genética Química y Cáncer detección del destino y el desarrollo de la red.

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