Nuevos conocimientos sobre el misterio del VIH inmunidad natural: los resultados pueden tener implicaciones para el diseño de vacunas contra el SIDA eficaces

Mayo 29, 2016 Admin Salud 0 12
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A finales de 1990, los investigadores han demostrado que un porcentaje muy alto de esas personas, naturalmente, el VIH-inmune, lo que representa aproximadamente una de cada 200 personas infectadas, llevan un gen llamado HLA B57. Ahora un equipo de investigadores del Instituto Ragon del Hospital General de Massachusetts, MIT y Harvard ha revelado un nuevo efecto que contribuye a la capacidad de este gen para conferir inmunidad.

El equipo de investigación, dirigido por el profesor del MIT Arup Chakraborty y el profesor de Harvard Bruce Walker en MGH, encontró que el gen HLA B57 hace que el cuerpo produzca células T asesinas más potente - glóbulos blancos que ayudan a defender el cuerpo contra invasores infecciosos. Los pacientes con el gen tienen un mayor número de células T que se unen fuertemente más piezas de proteína de VIH en comparación con las personas que no tienen el gen. Esto hace que las células T más probable de reconocer las células que expresan las proteínas del VIH, incluidas las versiones mutantes que surgen durante la infección. Este efecto contribuye a un control superior de la infección por VIH (y cualquier otro virus que evoluciona rápidamente), pero también hace que las personas más susceptibles a enfermedades autoinmunes, en los que las células T atacan a las células del cuerpo.




Este nuevo conocimiento, publicado en línea en la revista Nature el 5 de mayo, podría ayudar a los investigadores a desarrollar vacunas que provoquen la misma respuesta al VIH que los individuos con HLA B57 se reúnen por su cuenta, dice Walker, quien es director del Ragon y profesor de la Escuela de Medicina de Harvard.

"El VIH está poco a poco revelando", dice Walker. "Este es otro punto a nuestro favor en la lucha contra el virus, pero tenemos un largo camino por recorrer".

La mayor parte de las células T asesinas son genéticamente únicas y reconocen diferentes piezas de proteínas extrañas, conocidas como epítopos, que se adjunta a la superficie de las células que han sido infectadas por virus o bacterias. Después de un asesino en juego de células T tienen de esta proteína, que se activa y empieza a barrer el cuerpo para más células que expresan la misma proteína, por lo que pueden matarlos. También clones para producir un ejército de células T para promover el invasor.

El nuevo estudio Ragon Institute muestra que los individuos con el gen HLA B57 producen un mayor número de células T asesinas que son de reacción cruzada, lo que significa que pueden atacar más de un epítopo asociado con el VIH, incluyendo mutantes que surgen de escapar asesina células T activadas.

Las ofertas que son la esperanza de que los investigadores podrían diseñar una vacuna para atraer a las células T de reacción cruzada en personas que no tienen el gen HLA B57. "No es que ellos no tienen las células T de reacción cruzada", dice Chakraborty. "Los tienen, pero son mucho más raras, y pensamos que podría ser inducidas a la acción con la vacuna de la derecha."

La obra es una valiosa contribución a la comprensión de los científicos sobre el VIH, dice David de Baltimore, un profesor de biología y ex presidente de Caltech.

"Este es un documento notable, ya que comienza a partir de una observación clínica, se integra con las observaciones experimentales, genera un modelo valioso y se deriva del modelo de un profundo conocimiento del comportamiento del sistema inmunológico humano. Rara vez se lee un papel que se extiende a la mente de modo sorprendentemente lejos "dice Baltimore, Premio Nobel de Fisiología y Medicina, que ahora estudia el VIH y las interacciones de células T humanas.

Chakraborty y sus colegas habían desarrollado previamente los modelos computacionales de desarrollo de las células T en el timo, un órgano situado detrás del esternón a través del cual las células T tienen que pasar para llegar a ser asesinos maduros. Nosotros llevamos a cabo un proceso de selección diseñado para eliminar las células que pueden atacar a las células del cuerpo (que son trozos de proteínas humanas en su superficie). Las células T también deben demostrar que pueden unirse débilmente a algunos fragmentos de proteínas humanas. Sólo un pequeño porcentaje de células T pasar estas pruebas y se le permitió salir del timo y circulan en el cuerpo para defenderse contra virus, otras enfermedades, y las células cancerosas.

Dentro del timo, las células T están expuestos a "auto-péptidos" - pequeños fragmentos de proteínas humanas - unidos a proteínas HLA. Chakraborty y sus colegas habían demostrado previamente que la diversidad de fragmentos de auto-péptido presentado en el timo influye en el tipo de células T que una persona puede producir. El tipo y número de péptidos propios expresados ​​son determinados por los genes HLA, que tienen cientos de formas distintas, incluyendo HLA B57. Cada persona lleva hasta seis de ellos (tres heredada de cada progenitor).

Utilizando datos de estudios previos, el equipo encontró que la proteína HLA B57 Ragon presenta menos tipos de péptidos propios que la mayoría de otras proteínas HLA. (HLA B27 es otra proteína que tiene una especie de auto-péptidos y también parece proteger contra el VIH y promover los trastornos autoinmunes.) En este estudio, que se utiliza Chakraborty y el becario postdoctoral Elizabeth Lee y el estudiante graduado Andrej Kosmrlj, autores principales de papel, su modelo de computadora para estudiar lo que sucede cuando la maduración de las células T están expuestos a sólo una pequeña variedad de auto-péptidos en el timo.

Las células T con receptores que se unen fuertemente a cualquiera de los péptidos propios en el timo se ven obligados a someterse a suicidio celular, debido a su potencial para atacar las células del cuerpo. Chakraborty y colaboradores han demostrado que esto significa que, para la mayoría de personas, la mayoría de las células T del cuerpo tienen receptores que se unen a las proteínas virales dirigidos por un número de interacciones débiles con cada interacción una contribución significativa a la asociación. Por lo tanto, una única mutación a un péptido HIV potencialmente puede evadir la respuesta inmune.

Un escenario diferente se desarrolla en personas que tienen el gen HLA B57. El uso de su modelo de ordenador, Chakraborty y sus colegas mostraron que, como las células T de estos individuos están expuestos a un menor número de auto-péptidos en el timo, las células T con receptores que median fuerte unión a proteínas virales en pocos contactos importantes son más propensos a escapar el timo. Esto hace que estas células T péptidos más de reacción cruzada dirigidos VIH mutante, porque hasta aquellos puntos en las proteínas virales no mutan, las células T son todavía eficaces. El modelo también mostró que una vez que las células T se liberan en el torrente sanguíneo, pueden atacar eficazmente proteínas del VIH, incluso cuando el virus muta.

Este modelo también explica por qué personas con el gen HLA B57 tienen problemas autoinmunes: Sus células T son más propensos a unirse fuertemente péptidos humanos no encontrados en el timo.

Estudios computacionales han explicado muchos rompecabezas, pero también hizo una predicción: los individuos con genes HLA que se traducen en una pantalla de un menor número de péptidos propios debe controlar el VIH (y otros virus, como el virus de la hepatitis C) mejor. Para probar esta predicción, los investigadores estudiaron a casi 2.000 pacientes - 1100 "controladores del VIH" y 800 que desarrollaron normalmente SIDA, y confirmaron que esto parece ser cierto.

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