Nuevos conocimientos sobre el ribosoma; implicaciones importantes para la enfermedad

Abril 12, 2016 Admin Salud 0 11
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Sin embargo, en los últimos años, se ha demostrado que el ribosoma es mucho más de una unidad de procesamiento; De hecho, los puntos de la investigación en curso para un papel de esta estructura compleja en la regulación de procesos biológicos activos.

Ahora, en la primera de su tipo estudio examina la composición de la, un equipo científico ampliamente riboproteome dirigido por investigadores del Centro Médico Beth Israel Deaconess (BIDMC) revela componentes previamente subestimados del ribosoma, el descubrimiento de una gran estructura y dinámica que, entre otros las cosas pueden cambiar en cáncer. Publicado en la edición en línea de hoy de los informes de la revista Cell, el estudio también describe el desarrollo de una plataforma de análisis que puede ser ampliamente aplicado a muchos sistemas biológicos para poner de relieve el papel funcional de los posibles genes de enfermedades asociadas con riboproteome.




"El objetivo principal de nuestro laboratorio es obtener una mejor comprensión de la traducción y su impacto en el cáncer", explica el autor principal, Pier Paolo Pandolfi, MD, PhD, director científico del Centro de Cáncer en BIDMC y George C. Reisman profesor de Medicina en la Escuela de Medicina de Harvard (HMS). "Así que un objetivo clave de nuestro trabajo ha sido el papel de los ribosomas. Mientras que la sabiduría convencional es que la composición de los ribosomas es absolutamente fija, hemos seguido recientemente la hipótesis de que se trata, de hecho, flexible y dinámico. Además, se ha convertido en el curso de nuestras investigaciones que ribosoma funcional desregulación está implicado en la iniciación y la progresión de la enfermedad, y podría servir como un objetivo potencial para la intervención terapéutica ".

En este nuevo estudio, un equipo de científicos dirigido por miembros del laboratorio Pandolfi John Clohessy, PhD, y Markus Reschke, PhD, examinó la gran escala ribosoma para obtener una imagen más clara de la relación y las interacciones entre las proteínas y ribosomas asociado requerido para una traducción correcta y eficaz del ARN mensajero (ARNm).

"Queríamos averiguar lo que estaba sucediendo en el ribosoma en una escala global", dice Clohessy. "Así hemos incorporado en nuestro análisis aquellas proteínas que se asocian con la misma o de ribosomas con el ARNm ser traducido, y que podrían ser importantes reguladores de la traducción".

Hasta hace poco, la falta de análisis de alto rendimiento de ribosomal tiene capacidades limitadas de los investigadores para caracterizar el proteoma ribosomal, que consiste en el propio ribosoma y un número de otras proteínas que interactúan con esta máquina celular para ajustar la traducción. En este nuevo estudio, los científicos han optimizado y adaptado un enfoque de masa SILAC basado espectrometría para explorar esta estructura microscópica complejo mediante el análisis de muchos más datos que fue siempre disponible antes.

Acrónimo isótopo estable etiquetado de aminoácidos en cultivo celular, etiquetado SILAC utiliza isótopo no radiactivo para detectar diferencias cuantitativas en la abundancia de proteínas entre muestras de células. "Un enfoque basado en SILAC ofrece una elegante manera de comparar dos poblaciones celulares diferentes," dice Reschke. "La incorporación metabólica de aminoácidos en las proteínas que fueron diferencialmente marcados isotópicamente resultados de carbono y nitrógeno en un desplazamiento de la masa de los péptidos correspondientes, y es este desplazamiento que puede ser detectado por un espectrómetro de masas.

"Lo bueno de este sistema es que es mantener las células en su ambiente natural, usted simplemente está reemplazando un aminoácido por otro", añade. "Esto permite una comparación directa, no hay otras modificaciones químicas."

Usando un panel de líneas celulares, así como perturbaciones genéticas y farmacológicas, el equipo se embarcó en su próstata riboproteome caracterización. "La espectrometría de masas ha permitido que veamos miles de proteínas al mismo tiempo", dice Clohessy. A través de especificaciones básicas masa SILAC, los investigadores fueron capaces de obtener la primera visión global de las proteínas dentro de este espacio y examinar cómo el riboproteome está alterado en la enfermedad.

"Comparamos una serie de cosas diferentes", agrega Clohessy. "Hemos comparado diferentes líneas celulares de cáncer. Buscamos cambios a riboproteome dentro de una sola línea celular específica, con y sin el uso de un inhibidor farmacológico. Y, nos fijamos en una línea celular en el contexto de la alteración genética. Esencialmente tenemos una idea clara de las proteínas que se encontraban en este espacio en un momento dado, y vimos cómo respondieron a las señales y el estrés celular ".

Los autores realizaron un análisis computacional de este extenso conjunto de datos para determinar si había redes o vías que estaban ampliamente representadas en los datos de proteínas específicas. Su estudio reveló una serie de descubrimientos emocionantes y sorprendentes - con importantes implicaciones terapéuticas.

"Entre otras cosas, nuestro análisis ha revelado una alta incidencia de daño genético a la riboproteome componentes de cáncer, con una clara tendencia a la amplificación genética, [por el que las células se acumulan múltiples copias de genes que pueden apoyar el crecimiento de el cáncer y la supervivencia] ", explica Reschke, añadiendo que también reveló la presencia de una población significativa de ARN de unión a proteínas (prácticas comerciales restrictivas), importantes reguladores de la traducción del ARNm, algunas de las cuales también están asociados con la enfermedad.

"Se ha demostrado que los cambios en las cantidades ribosomas que se asocia con el cáncer durante más de un siglo", dice Nahum Sonenberg, PhD, James McGill profesor de bioquímica en la Universidad de McGill. "Sin embargo, el mecanismo que une a los ribosomas y el cáncer no se entiende bien. Este documento del laboratorio Pandolfi es un paso muy importante hacia la comprensión de toda la gama de funciones del ribosoma y su traducción maquinaria ARNm asociado en el cáncer."

Este nuevo método también abre una nueva dirección en cuanto a la forma de estudiar los ribosomas en el contexto de ambas enfermedades y sus tratamientos. "Por ahora, sabemos mucho acerca de los genes y vías que convergen en la traducción, y muchos de ellos son oncogenes como MYC y PI3K conocidos", dijo Pandolfi. "Pero estamos describiendo la traslación tamaño ofrece una nueva perspectiva sobre otra capa de proteínas que parecen ser amplificado en cáncer. Estos resultados nos proporcionan un conjunto completamente nuevo de proteínas que se pueden utilizar para comprender mejor el proceso de la traducción en el cáncer y ayudar a identificar nuevas dianas para la intervención terapéutica. "

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