Nuevos detalles de la maquinaria molecular del cáncer

Abril 21, 2016 Admin Salud 0 9
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"Cuanto más sepa acerca de EGFR y la compleja maquinaria molecular implicada en el crecimiento y la proliferación de las células, más habrá de desarrollar nuevas y más eficaces para curar y tratar varias formas de cáncer", dice el químico Jay Groves, uno de los líderes de esta búsqueda. "A través de un tour-de-force de técnicas de biología cuantitativos que incluyeron vanguardia espectroscopia de fluorescencia resuelta en el tiempo en las células vivas, resonancia magnética nuclear, y el modelado computacional, definitivamente nos hemos establecido como EGFR se activa a través de su factor de crecimiento epidérmico (EGF) ligando ".

Groves, que tiene citas conjuntas con la División de Biociencias Físicas del Berkeley Lab y el Departamento de Química de la Universidad de California en Berkeley, y es también un Instituto Médico Howard Hughes (HHMI), es uno de los dos autores correspondientes de un artículo en la revista Cell describe esta investigación. El documento se titula "acoplamiento conformacional través de la membrana de plasma en la activación del receptor de EGF." El otro autor correspondiente es John Kuriyan, que también tiene citas conjuntas con Berkeley Lab, Universidad de Berkeley y del HHMI.




En las clases de biología alta escuela aprendemos que los genes contienen las instrucciones codificadas que resultan en el grupo de proteínas específicas. Muchas proteínas, sin embargo, deben ser activadas por procesos post-traduccionales como la autofosforilación, la adición de fosfato. Activación de la proteína puede afectar muchos procesos celulares importantes incluyendo la proliferación, la diferenciación y la migración. El cáncer es esencialmente un caso de estas funciones celulares ido salvaje, a menudo el resultado de problemas con el EGFR. Sin embargo, a pesar de sus relaciones establecidas con el cáncer, la activación de EGFR se conoce sólo parcialmente.

"Como miembro de la gran clase de receptores de superficie celular conocidos como receptor de tirosina quinasa, EGFR tiene un dominio de unión en un lado del dominio quinasa extracelular e intracelular en su lado", dice Groves. "La explicación libro de texto para la activación de EGFR es que la unión del ligando de EGFR, EGF, a su extracelular lado induce la dimerización del receptor, que a su vez reúne la quinasa dominios intracelulares en los lados de la dímero, lo que les permite fosforilan una otro ".

Groves dice mientras la imagen es exacta, es una simplificación de los mecanismos básicos del proceso porque dominios quinasa aisladas en solución intracelular pueden estar activos en su relativamente baja concentración sin EGF dimerización inducida por ligandos. La dimerización es la combinación de dos moléculas idénticas en una molécula del compuesto.

Autofosforilación como una función de densidad de superficie EGFR en las células de medición, Groves, Kuriyan y sus colegas encontraron que se necesita el acoplamiento estructural entre la transmembrana EGFR hélice y módulos yuxtamembrana extracelular además del ligando EGF-injerto para activar EGFR. Esta estructura permite la dimerización de acoplamiento que se celebrará en presencia de EGF ligando.

"El EGFR-unión se encuentra en una configuración estructural que impide que los dominios quinasa intracelulares para poder llegar a la otra", dice Groves. "Cuando el ligando se une EGF, esta restricción se elimina, la dimerización se produce, y una quinasa fosforila el otro."

La inclusión por Groves y sus colegas resuelto espectroscopia de fluorescencia en células vivas en el tiempo es un nuevo progreso en traer un enfoque cuantitativo de las ciencias biológicas. Combinando pulsos de luz de picosegundos de dos colores diferentes de láser en un solo haz, entonces modificar genéticamente EGFR para el transporte de una proteína fluorescente de color rojo o verde, los investigadores fueron capaces de controlar en tiempo real como EGFR movimiento y montar en dímeros durante ' activación por ligandos del EGF.

"Centrarse en la membrana celular y controlar cada fotón emitido fluorescente, a continuación, determinar tanto su color y el momento preciso de la llegada al detector, permite la asignación inequívoca de los fotones que se desencadena por qué impulso de color de la luz", dice Groves. "Todo esto se puede hacer en tiempo real y en las células vivas."

Con los mecanismos detrás de la activación de EGFR ahora plenamente explicados, Groves y sus colegas están aplicando sus técnicas de biología cuantitativa a otro grupo de receptores tirosina quinasa, receptores Eph, así como los receptores de células T que son tan importantes para el sistema inmunológico.

"Nuestro objetivo más amplio con estas técnicas de biología cuantitativa es transformar la biología en una ciencia física dura", dice Groves. "La idea es pasar de la simple de describir un collage de observaciones para poder entender cómo los sistemas biológicos funcionan sobre la base de la física fundamental".

Además Groves y Kuriyan, otros autores de este trabajo fueron Nicholas móvil Endres, Rahul Das, Adam Smith, Anton Arkhipov, Erika Kovacs, Yongjian Huang, Jeffrey Pelton, Yibing Shan, David Shaw y David Wemmer.

Esta investigación fue apoyada principalmente por una subvención del Instituto Nacional del Cáncer.

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