Nuevos detalles sobre los microtúbulos y como las obras de Taxol medicamento contra el cáncer

Mayo 11, 2016 Admin Salud 0 27
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"Esta es la primera demostración experimental de la relación entre el Estado y la conformación de la tubulina de nucleótidos dentro de los microtúbulos y, por extensión, la relación entre la conformación de la tubulina y la transición de la estructura montada de los microtúbulos de distancia", dice Eva Nogales, un biofísico con División de Ciencias de la Vida del Laboratorio Berkeley quien dirigió esta investigación. "Ahora tenemos una idea clara de cómo la hidrólisis del trifosfato de guanosina (GTP) conduce a la desestabilización de microtúbulos y cómo Taxol para inhibir esta actividad."

Nogales, quien también es profesor de biofísica y biología estructural en la UC Berkeley, y un investigador del Instituto Médico Howard Hughes, es el autor principal de un artículo que describe esta investigación en la revista Cell. El documento se titula "High resolución αβ estructuras microtubulares revelan las transiciones estructurales en la tubulina de la hidrólisis de GTP ". Los coautores son Gregory Alushin, Gabriel Lander, Elizabeth Kellogg, Rui Zhang y David Baker.




Durante la mitosis, el proceso por el cual una división célula duplica sus cromosomas y los distribuye entre dos células hijas, los microtúbulos desarme y la reforma en husillos incluyendo el conjunto de cromosomas duplicados migran. Para produce la migración de los cromosomas, los microtúbulos debe desmantelar ellos, con lo que los cromosomas en el proceso. La capacidad fundamental de los microtúbulos polimerizada transición desde un disco o se "montado" a un flexible o despolimerizada sido "desmontado" - llamado "inestabilidad dinámica" - es impulsado por la hidrólisis de GTP en celosía de microtúbulos. Taxol previene o retrasa la división celular incontrolada que es drásticamente la unión a un cáncer con el fin de bloquear los efectos de la hidrólisis de los microtúbulos. Sin embargo, hasta ahora los detalles atómicos de cómo hacer la transición de los microtúbulos polimerizados despolimerizan a las estructuras y el papel que puede jugar el Taxol son vagos.

"Descubre los detalles atómicos del ciclo conformacional que acompaña la polimerización, la hidrólisis de nucleótidos, y despolimerización es esencial para una descripción completa de la dinámica de los microtúbulos", dice Nogales. "Estos datos deben ayudar a mejorar significativamente la potencia y selectividad de fármacos contra el cáncer existentes, así como facilitar el desarrollo de nuevos agentes."

Para encontrar estos detalles, Nogales, experto en microscopía electrónica y análisis de imágenes y una autoridad en la estructura y dinámica de los microtúbulos, usa crio-ME, en el que las muestras de proteínas son el flash congelados a temperaturas de nitrógeno líquido para preservando su estructura natural. El uso de un 300 kV FEI Titan crio-EM desde el laboratorio de Robert Glaeser, ella y sus colegas genera reconstrucciones crio-EM de proteínas de tubulina cuyas estructuras se han estabilizado para GMPCPP, un análogo de GTP, o eran inestables y obligado a guanosina difosfato (PIB), o estaban vinculados con el PIB, pero estabilizado por la presencia de Taxol.

La proteína tubulina es un heterodímero compuesto de alfa (α) y el monómero beta (β) de la subunidad. Cuenta con dos sitios de unión de nucleótidos guanina, una "N-site" en la α-tubulina que está enterrado, y una "E-sitios" en la β-tubulina que se expone cuando se despolimeriza la tubulina. Estudios previos microtúbulos de reconstrucción fueron capaces de distinguir α-tubulina altamente similar y β-tubulina uno del otro.

"Ser capaz de distinguir la α-tubulina por β-tubulina, tuvimos que resolver la mayor parte de nuestras imágenes de 8 Е, que la mayoría de los estudios anteriores crio-ME han sido capaces de hacer", dice Nogales. "Para ello, marcamos subunidades con cinesina, una proteína motora que distingue entre α- y β-tubulina."

Nogales y sus colegas encontraron que la hidrólisis de GTP y la liberación de fosfato (GTP convierte PIB) conduce a una compactación de la E-sitio y una reorganización del monómero de α-tubulina que crea una tensión en los microtúbulos desestabilizar la estructura. Taxol enlace conduce a una inversión de esta compactación E-sitio y reordenamiento α-tubulina que restaura la estabilización estructural.

"Reveses Sorprendentemente, Taxol vinculantes a nivel mundial la mayoría de los cambios conformacionales que se observan al comparar los estados GMPCPP y el PIB", dijo Nogales. . "Proponemos que la hidrólisis de GTP conduce a la tensión conformacional en los microtúbulos que serían liberadas por la flexión durante la despolimerización Este modelo es consistente con los cambios que observamos en el taxol de bonos, que estabiliza los microtúbulos celosía dramáticamente Nuestro análisis apoya un modelo en el que los agentes de microtúbulos. - estabilización como Taxol modular cepa conformacional en los microtúbulos longitudinales de celosía y contactos ".

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