Nuevos hallazgos sobre la regulación del receptor pueden conducir a mejores medicamentos para la diabetes

Mayo 7, 2016 Admin Salud 0 6
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Nuevos tratamientos prometedores para la diabetes del adulto dependen de la acción de una sola proteína: un receptor que controla cómo las células responden a la hormona insulina.

Por la unión al receptor, fármacos conocidos como tiazolidinedionas (TZD, para abreviar) aumentan la sensibilidad del cuerpo a la insulina, lo que le permite regular mejor los niveles de azúcar en la sangre. Investigadores de la Universidad de Pennsylvania Medical Center han revelado ahora un paso clave en la regulación de este receptor - información que pueda conducir a medicamentos más seguros y eficaces para la diabetes. Las conclusiones del grupo aparecen en el número del 26 de noviembre la naturaleza.

El receptor, denominado PPAR-gamma, recuerda muchas otras proteínas de receptores que se unen a hormonas pequeños. En las células de grasa, este receptor influye en una variedad de procesos, incluyendo el metabolismo del azúcar y la proliferación de las células de grasa, girando genes específicos encendido y apagado. Los productos químicos que se pueden unir a la capacidad del receptor de aumento de la insulina para reducir el azúcar en la sangre en el cuerpo.




Tal acción es esencial para el control de la diabetes en la edad adulta, lo que no se derivan de la falta de insulina, pero la incapacidad de las células para escuchar las señales de la insulina, dice el autor principal Mitchell A. Lazar, MD, PhD, profesor de medicina y la genética de Penn. Más de 15 millones de estadounidenses se cree que sufre de diabetes del adulto, que generalmente se desarrolla después de los 40 años la mitad no saben que tienen la enfermedad, que es también un factor de riesgo de enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular.

"La razón de esta nueva familia de fármacos trabaja para controlar la diabetes de inicio se debe a que se unen al receptor, trabajamos con", dice Lazar, quien también es director del Centro de Diabetes de Penn. Rezulin, fabricado por Parke-Davis, es la única TZD actualmente en el mercado; diferentes compuestos TZD se encuentran en ensayos clínicos y otros están en las primeras etapas de desarrollo.

Por desgracia, como Lazar y sus colegas descubrieron en 1996, cuando TZD activa el PPAR-gamma, no sólo las células grasas responden más fácilmente a la insulina - pero también aumentan a un ritmo acelerado. Y, TZD fomentar aún más la obesidad suprimiendo el gen de la leptina, un factor importante en la regulación del peso. A pesar de estos inconvenientes, Lazar concluye, "podría ser posible para encontrar fármacos que ayudan selectivamente a la insulina azúcar en la sangre."

Los recientes resultados de su grupo representan un paso importante hacia este objetivo. El equipo de Lazar mostró que un sitio del receptor de PPAR-gamma, lejos de TZD región de unión, influye fuertemente en la capacidad del receptor para unirse a la droga de la diabetes. Este sitio distante, Lazar dice, proporciona un objetivo adicional para la próxima generación de medicamentos para la diabetes para golpear. Si se pueden encontrar compuestos que afectan a este sitio de regulación, que puede conducir a medicamentos para la diabetes, con menos efectos secundarios, según Lazar.

En particular, los investigadores encontraron que la región, la adición de un grupo fosfato al sitio distante aunque el sitio de regulación se encuentra en el extremo opuesto del receptor por TZD de unión - llamado fosforilación - reduce, diez veces, la capacidad de unión de la TZD la región para tomar una molécula de fármaco. ¿Por qué sucede esto es un misterio, Lazar dice, "pero de alguna manera terminar receptor se comunica con el otro extremo."

En cualquier momento, la mitad de PPAR-gamma en las células grasas son fosforilada, Lazar señala. Así que, "si se quita el fosfato de los demás, las drogas como Rezulin podrían funcionar mejor", dice. O bien, es posible que mediante la reducción de la fosforilación, la mayor parte del compuesto que activa el receptor de forma natural en el cuerpo se uniría a ella - y si eso ocurriera, tal vez algunas personas con diabetes del adulto no necesitarían TZD en absoluto.

Además de ofrecer una manera de aumentar la eficacia de los TZD, el descubrimiento de que la fosforilación altera la unión de TZD de PPAR-gamma podría perfeccionar las estrategias para la búsqueda de nuevos medicamentos para la diabetes. Los resultados también plantean la posibilidad de que los receptores PPAR-gamma en diferentes tejidos y tipos celulares pueden tener distintos patrones de fosforilación. Si este es el caso, Lazar dice, los científicos pueden ser capaces de diseñar fármacos específicos de tejido con menos efectos secundarios y mayor eficacia que "todo propósito" TZD.

Becario postdoctoral Dalei Shao, PhD, fue el autor principal del estudio, que fue financiado por el Instituto Nacional de Diabetes, Digestivo y Enfermedades del Riñón.

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