Objetivo de tratamiento potencial identificado en un modelo animal de cáncer de páncreas

Junio 3, 2016 Admin Salud 0 4
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El análisis detallado de los genes expresados ​​en las células tumorales circulantes (CTC) - las células que se desprenden de los tumores sólidos y viajan a través del torrente sanguíneo - ha identificado un potencial objetivo del tratamiento en el cáncer de páncreas metastásico. En un informe que aparece en la naturaleza y ha recibido publicación anticipada en línea, los investigadores del Hospital (MGH) Centro General de Massachusetts Cáncer describir la búsqueda de una mayor expresión de WNT2, miembro de una conocida familia de oncogenes, en los CTC de un modelo de ratón cáncer mortal y de pacientes humanos.

Los investigadores fueron capaces de capturar la CTC - presente en la sangre a niveles muy bajos - con un dispositivo basado en microchip desarrollado previamente por los miembros del equipo.

"Esta prueba de principio estudio es el primero en demostrar que, mediante el estudio de ambas células de cáncer de páncreas humanos capturados con este dispositivo del ratón y, podemos analizar los genes que se sobreexpresan en estas células y para identificar las vías de señalización que les permiten sobrevivir en la sangre ", dice Daniel Haber, MD, PhD, director del MGH Cancer Center y autor principal del artículo de Nature. "También encontramos que la orientación de un paso clave en estas vías puede reducir el potencial metastásico, que es de importancia fundamental para el control de cáncer de páncreas. Este estudio no habría sido posible sin una forma de aislar CTC raras de ambos modelos de ratón y pacientes humanos ".




Uso de la versión de segunda generación de la CTC-chip, desarrollado en colaboración con el Centro de Ingeniería en Medicina del MGH, los investigadores primero capturaron CTC de los ratones programados genéticamente para desarrollar cáncer de páncreas, uno de los cánceres más mortales desde que es raramente diagnosticado antes de extenderse. Análisis de los niveles de expresión de ARN en CTC pancreáticas, en las células del tumor primario, y en el tejido pancreático normal de identificaron varios genes con un aumento significativo de la expresión en el CTC. Uno de éstos, WNT2, pertenece a una familia de genes del desarrollo a menudo sobreexpresados ​​en el cáncer, y mientras la expresión génica en tumores pancreáticos fue mayor que en el tejido normal, la expresión WNT2 fue significativamente mayor en tanto CTC y las células metastásicas.

Un análisis más detallado de las células de varios animales individuales confirmó que WNT2 CTC fue altamente expresado en el cáncer de páncreas y en las metástasis, pero no se encontraron las células expreso-Wnt2 ser rara en tumores primarios. Prueba de las consecuencias de la expresión WNT2 indicó que las células cancerosas que expresan el gen fueron capaces de generar metástasis, probablemente debido a una mejor capacidad de sobrevivir después de desalojar del tumor primario y entrar en el torrente sanguíneo.

Los investigadores probaron diferentes agentes que inhiben la actividad de las moléculas en la calle WNT2 sus resultados implícita fue asociado con el cáncer de páncreas y encontraron que la inhibición de TGF-beta activa la quinasa 1 (TAK1) prevenir las actividades de la metástasis asociado en CTC cultivadas. Al romper la expresión de TAK1 con la interferencia de ARN también redujo el desarrollo de metástasis en ratones inyectados con Express-WNT2 CTC. Un porcentaje significativo de CTC probado de pacientes con cáncer de páncreas metastásico se encontraron para expresar genes relacionados con WNT, junto con otros componentes de la vía de señalización asociada con el cáncer de páncreas en el modelo de ratón.

"El panorama en más complicado en los seres humanos, a medida que más Wnt son upregulated", dice Haber. "Sin embargo, el inhibidor de la TAK1 hemos probado parece tener un efecto sobre múltiples rutas implicadas en la supervivencia WNT de CTC de páncreas. Hemos informado anteriormente de que la inhibición de la TAK1 tiene promesa para el tratamiento de un subconjunto definido genéticamente de los cánceres de colon, y estos descubrimientos se extienden ahora la importancia de la forma TAK1 requerirá la eliminación de metástasis sangre en el cáncer de páncreas. obra más considerable para entender completamente las vías críticas involucradas, pero tenemos la esperanza de que al final se va a desarrollar inhibidores TAK1 para ensayos clínicos. "

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